Arseenitrioksidin (ATO) kemoterapia

Arseenitrioksidi - joka tunnetaan myös nimellä ATO tai trisenox - on syöpälääke akuutin myelooisen leukemian alatyypille, joka tunnetaan nimellä akuutti promyelosyyttinen leukemia tai APL. Tätä leukemian alatyyppiä kutsutaan myös akuutin myelooisen leukemian ”M3-alatyypiksi”.

Tulokset ATO: n käytöstä äskettäin diagnosoiduilla potilailla, joilla on matalan tai keskitason riskin APL, ovat olleet erittäin suotuisia. Nämä menestykset ovat myös kannustaneet tieteelliseen tutkimukseen, jossa tutkitaan ATO: n mahdollista käyttöä monissa muissa syöpissä kuin APL: ssä, mukaan lukien ei-leukemiset pahanlaatuiset kasvaimet, kuten metastaattinen paksusuolisyöpä ja aivokasvain, glioblastoma multiforme.

ATO yhdistetään usein all-trans-retinoiinihapon (ATRA), retinoidiaineen, jota käytetään akuutin promyelosyyttisen leukemian hoidossa. Retinoidiyhdisteet voivat sitoa reseptoreita soluissa vaikuttamaan merkittävästi solujen elinkaareen. ATRA: n ja ATO: n yhdistelmän on osoitettu olevan parempi kuin ATRA plus kemoterapia standardiriskipotilaiden hoidossa, joilla on äskettäin diagnosoitu akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL).

Kuinka ATO toimii?

ATO: n toimintamekanismia ei ole täysin ymmärretty.

Ihmisen promyelosyyttisten leukemiasolujen laboratoriotutkimuksissa ATO aiheutti muutoksia solujen ulkonäössä ja murtumia DNA: ssa - jotka molemmat viittaavat apoptoosiksi tai ohjelmoituun solukuolemaan.

ATO vahingoittaa myös näiden promyelosyyttisten solujen tuottamaa fuusioproteiinia, jota kutsutaan pro-myelosyyttiseksi leukemiaksi / retinoiinihapporeseptorialfaksi (PML / RAR-alfa). Fuusioproteiinit ovat proteiineja, jotka syntyvät yhdistämällä kaksi tai useampaa geeniä, jotka alun perin koodaavat erillisiä proteiineja.

ATL APL: lle

ATO on hyväksytty käytettäväksi tiettyjen akuutin promyelosyyttisen leukemian tai APL: n hoidossa seuraavasti:

• Äskettäin diagnosoitu matalan ja keskitason riskin APL, jolloin ATO: ta käytetään yhdessä all-trans-retinoiinihapon tai ATRA: n kanssa.
• Relapsoitu / tulenkestävä APL ihmisillä, joiden aiemmat hoidot sisälsivät retinoidia ja kemoterapiaa, tiettyjen syöpäsolujen geneettisten muutosten läsnä ollessa - t (15; 17) translokaatio ja / tai pro-myelosyyttisen leukemian / retinoiinihapon läsnä ollessa -receptor-alfa (PML / RAR-alfa) -geeni.

Henkilön valkosolujen (WBC) määrää esityksessä tai APL: n alkuperäisen arvioinnin ja diagnosoinnin aikana käytetään usein näiden APL-riskiryhmien luomiseen, jolloin käytetään seuraavia luokkia:

• Matala- tai keskiriskinen APL = alkuperäinen valkosoluarvot ≤ 10000 / mikroL;
• Suuren riskin APL = alustava valkosolujen määrä> 10000 / mikroL.

ATO: n turvallisuutta ja tehoa alle 17-vuotiailla lapsilla ei ole varmistettu. Alle 5-vuotiaista lapsista ei ole tietoa, ja vanhemmista lapsista on vain vähän tietoja: yhdessä analyysissä seitsemää alle 18-vuotiasta potilasta (vaihteluväli 5-16 vuotta) hoidettiin ATO: lla suositellulla annoksella 0,15 mg / vrk. kg / päivä, ja viisi potilasta saavutti täydellisen vasteen.

Muiden AML-alatyyppien vasteita ATO: lle ei ole tutkittu. Tutkimukset ATO: n kanssa ovat meneillään, ja tulevaisuudessa tälle aineelle voi olla useita muita sovelluksia syövän hoidossa.

ATO + ATRA induktioterapiana

APL: n hoito eroaa muun tyyppisestä AML: stä. Hoidon ensimmäisen vaiheen, joka tunnetaan nimellä induktio, tarkoituksena on saada aikaan remissio ja siihen sisältyy APL: n epänormaalien solujen, promyelosyyttien, pakottaminen kasvamaan normaalimmiksi soluiksi.

All-trans-retinoiinihappo tai ATRA on ei-kemoterapialääke, jota käytetään usein induktioon, koska se pakottaa pahanlaatuiset promyelosyytit kypsymään neutrofiileiksi. Se on yhdiste, joka liittyy A-vitamiiniin. Yksinään ATRA ei kuitenkaan yleensä riitä hoitamaan remissiota - toisin sanoen remissiot yksin ATRA: n kanssa ovat yleensä lyhytaikaisia ​​ja kestävät vain muutaman kuukauden .

Täten ATRA yhdistetään yleensä muiden aineiden kanssa remission indusoimiseksi APL-potilailla. ATRA yhdistettynä antrasykliinipohjaiseen kemoterapiaan on vakiohoito, josta on kattavin kliininen kokemus ja suurin määrä tietoa.

ATO: n (jos saatavilla) käytöstä ATRA: n kanssa on kuitenkin melko vähän kiinnostusta tavallisen antrasykliinipohjaisen kemoterapian sijasta. Aluksi tämä nähtiin vaihtoehtona ihmisille, jotka eivät sietäneet antrasykliinipohjaista kemoterapiaa. Viimeaikaiset kliiniset tutkimustiedot viittaavat kuitenkin siihen, että ATRA + ATO: n yhdistelmä voi tuottaa tuloksia, jotka ovat yhtä hyviä, ellei parempia, tavanomaisissa hoito-ohjelmissa, joissa ATRA yhdistetään kemoterapiaan - oikeissa potilastyypeissä.

Suurin osa ATRA + ATO-tiedoista on peräisin tutkimuksista, joissa ihmisillä oli matalan riskin APL ja keskiriskin APL; on vähemmän tietoa siitä, miten ATRA + ATO voi verrata ATRA + kemoon potilailla, joilla on korkean riskin APL.

Konsolidointiterapiat

Kuten muiden AML-tyyppien kohdalla, APL-potilaat saavat lisähoitoa myös sen jälkeen, kun alkuperäinen induktio-ohjelma on saatu päätökseen, ja tämä myöhempi hoito tunnetaan konsolidointiterapiana.

Erityiset käytetyt lääkitysohjelmat riippuvat osittain siitä, mitä hoitoja annettiin induktiohoitona. Seuraavassa on esimerkkejä konsolidointiterapioista:

• Antrasykliini + ATRA muutamalle syklille (eri sykliinejä voidaan käyttää eri sykleissä)
• Antrasykliini + sytarabiini vähintään 2 syklin ajan
• ATO 2 syklin ajan noin 75 päivän ajan, sitten ATRA + antrasykliini 2 syklin ajan
• ATRA plus ATO useita syklejä

Ylläpitohoidot

Joillekin APL-potilaille konsolidoitumista voi seurata ylläpitohoito ATRA: lla vähintään vuoden ajan. Joskus annetaan myös pieniä annoksia kemolääkkeitä 6-merkaptopuriinia (6-MP) ja metotreksaattia.

ATO muille tautisivustoille - alustava tutkimus

ATO: n menestys APL: n hoidossa on herättänyt tieteellistä kiinnostusta ATO: n mahdollisista rooleista muiden pahanlaatuisten kasvainten hoidossa.

Monissa tapauksissa tutkimus on hyvin alustavaa, joskus rajoittuu "koeputkiin ja eläinkokeisiin", mutta se tosiasia, että ATO: ta tutkitaan niin erilaisissa taudin eri paikoissa ja olosuhteissa, on sinänsä merkittävä.

Näyte näistä eri tutkimussuunnista seuraa.

Paksusuolisyöpän keuhkometastaasit

Adoptiivinen T-soluterapia on hoito, jota käytetään auttamaan immuunijärjestelmää torjumaan syöpää ja muita sairauksia. T-solut kerätään potilaalta ja kasvatetaan laboratoriossa onnistuneen immuunijärjestelmän vasteen maksimoimiseksi ja laitetaan sitten takaisin potilaan taisteluun syöpää vastaan.

Wangin ja hänen kollegoidensa eläintutkimuksessa, joka julkaistiinOncotargetATO: lla yhdistettynä sytotoksisiin T-soluihin oli synergistinen vaikutus ja pitkittynyt selviytymisaika paksusuolisyövän keuhkometastaasimallissa. Wang ja tutkijat totesivat, että adoptiivisen T-soluterapian onnistuminen johtuu usein säätelevien T-solujen vähenemisestä ja että ATO: lla voi olla positiivisia vaikutuksia tyhjentämällä nämä solut.

Keuhkometastaasit maksasyövästä

Kun otetaan huomioon ATO: n menestys APL: ssä, tutkijat pohtivat, voisiko ATO: lla olla samanlainen vaikutus maksasyövässä. ATO-infuusioiden on osoitettu estävän kasvaimen kasvua maksasyövässä Lu: n ja hänen kollegoidensa raportin mukaan.

Lisäksi ATO: n on ilmoitettu olevan tehokas lääke maksasyövän ja siihen liittyvän syöpäkivun aiheuttamien keuhkometastaasien hoidossa.Lu ja hänen kollegansa panivat merkille, että tutkimukset ovat osoittaneet, että ATO voi estää maksasyöpäsolujen hyökkäystä ja etäpesäkkeitä estämällä RhoC-nimistä proteiinia ja että RhoC ja sen "serkkumolekyyli" ezrin voivat olla mukana ATO: n kasvainten vastaisessa toiminnassa .

Siksi he pyrkivät tutkimaan ATO: n estämän metastaattisen maksasyövän soluja. He käyttivät ezriinin ilmentymismalleja ennen ATO-hoitoa ja sen jälkeen havainnointiaikana, ja he havaitsivat, että ATO-hoito voi merkittävästi vähentää ezriinin ilmentymistä maksasyövässä.

Glioblastoma multiforme

Glioblastoma multiforme tai GBM on nopeasti kasvava, aggressiivinen aivokasvain. Tämä on syöpätyyppi, joka vei Ted Kennedyn hengen, ja senaattori John McCain diagnosoitiin vuonna 2017.

Arseenitrioksidin on raportoitu estävän, mutta ei regressoivan monenlaisten kiinteiden kasvainten, mukaan lukien GBM: n, kasvua kliinisesti turvallisella annoksella (1-2 μM). Yoshimura ja kollegat totesivat, että alhainen arseenitrioksidin pitoisuus (2 μM) voi aiheuttaa GBM-solujen erilaistumisen ja voi myös lisätä muiden syöpälääkkeiden vaikutusta, kun niitä käytetään yhdessä hiirtutkimuksessaan, ja toivotaan, että tämä voi edustaa uusia mahdollisuuksia tulevia GBM-hoitoja varten.

Osteosarkooma

Osteosarkooma on yleinen luusyöpä, ja parannusnopeudet eivät ole muuttuneet paljon viimeisten 25-30 vuoden aikana.

Autofagiaksi kutsuttu prosessi viittaa solujen lysosomeihin, jotka hajottavat ja eliminoivat proteiiniaggregaatit ja vahingoittuneet organellit - lähinnä roskakorin, pitääkseen solun sytoplasman puhtaana.

Autofagian modulaatiota on pidetty potentiaalisena terapeuttisena strategiana osteosarkoomalle, ja edellinen tutkimus osoitti, että ATO: lla on merkittävä syöpää estävä vaikutus.

Wu ja hänen kollegansa osoittivat äskettäin, että ATO lisäsi autofagiaktiivisuutta kokeellisissa ihmisen osteosarkoomasoluissa (solulinja MG-63). Mielenkiintoista on, että autofagian estäminen (huumeiden tai geenitekniikan avulla)vähentynytATO: n aiheuttama solukuolema, mikä viittaa siihen, että ATO laukaisee autofagisen solukuoleman MG-63-soluissa.

Wu ja kollegat päättelivät: "Yhdessä nämä tiedot osoittavat, että ATO indusoi osteosarkoomasolukuoleman indusoimalla liiallista autofagiaa, joka välittyy ROS-TFEB-reitin kautta. Tämä tutkimus tarjoaa uuden ATO-hoidon kasvaimen vastaisen mekanismin osteosarkoomassa. "

Sana Verywelliltä

Viimeisten 30 vuoden aikana APL on siirtynyt erittäin kuolemaan johtavasta taudista erittäin parantuvaksi. Hoitostrategioita ATRA: lla, kemoterapiaa ja viime aikoina ATO: ta pidetään tärkeinä näissä edistysaskeleissa.

Näiden edistysaskeleiden myötä on kuitenkin vielä jonkin verran "rauhoittamatonta aluetta". ATO: n pidempää pitkäaikaista turvallisuutta ja tehoa voidaan harkita, vaikka toistaiseksi raportoidut ATO + ATRA -valmistetta koskevat tiedot ovat olleet suotuisia. Toinen rauhoittamaton alue voi olla ensisijainen ylläpitohoito ATRA / ATO-aikakaudella.