Perheet, jotka ovat alttiita syöpälle: Li-Fraumenen oireyhtymä

Li-Fraumeni-oireyhtymä tai LFS on geneettinen tila, joka altistaa yksilöt erilaisille syöpille. LFS-potilaat kehittävät näitä syöpiä usein aikaisemmin elämässä kuin on tyypillistä koko väestölle. LFS: ssä voi olla myös suurempi riski toisesta tai myöhemmistä syöpistä.

Oireyhtymä tunnistettiin ensimmäisen kerran useissa perheissä, joille kehittyi varhaisessa iässä laaja valikoima erilaisia ​​syöpiä, erityisesti sarkoomia. Lisäksi perheenjäsenet näyttivät todennäköisemmin kehittävän useita uusia ja erilaisia ​​syöpiä elämänsä aikana. Frederick Li ja Joseph Fraumeni Jr olivat lääkärit, jotka ilmoittivat ensimmäistä kertaa näistä löydöksistä vuonna 1969, ja näin LFS sai nimensä.

Miksi suurempi syöpäriski?

Li-Fraumeni-oireyhtymää sairastavilla ihmisillä on suurempi syöpäriski, koska he ovat perineet niin kutsutun ituradan mutaation tärkeässä geenissä nimeltäTP53.

Alkusolumutaatio on geneettinen muutos, joka on tapahtunut sairastuneen yksilön vanhempien ituradassa - toisin sanoen mutaatio tapahtuu aluksi munasarjojen tai kivesten soluissa, joista syntyy muna ja sperma. Näiden solujen mutaatiot ovat ainoat mutaatiotyypit, jotka voidaan välittää suoraan jälkeläisille hedelmöitymishetkellä, kun muna ja siittiöt kohtaavat sygootin. Täten ituradan mutaatiot vaikuttavat jokaisen uuden jälkeläisen kehon soluun; sitä vastoin somaattiset mutaatiot kehittyvät jossain vaiheessa yksilössä jossain vaiheessajälkeenhedelmöitys, tai paljon, paljon myöhemmin, ja ne vaikuttavat vaihtelevaan määrään kehon soluja.

LFS-perheiden keskeiset ituradan mutaatiot ovat ne, jotka vaikuttavat LFS: n toimintaanTP53geeni. Syöpätutkimuksen maailmassaTP53 geeni on niin kriittinen, että sitä on kutsuttu "genomin vartijaksi".

TP53 on kasvainta estävä geeni - eli geeni, joka suojaa solua yhdestä vaiheesta polulle syöpään. Kun tämä geeni mutatoituu niin, että se ei toimi tarkoitetulla tavalla tai siten, että sen toiminta heikkenee huomattavasti, solu voi edetä syöpään, usein yhdessä muiden geneettisten muutosten kanssa. TestausTP53 ituradan mutaatiot kehitettiin ensimmäisen kerran vuonna 1990, jolloin yhteys p53: n ja LFS: n välillä vahvistettiin. Siitä lähtien lähes 250 mutaatiota kokoTP53 geeni on havaittu.

Mutaatio toisessa geenissä, hCHK2, on myös liitetty LFS: ään; sen merkitys on kuitenkin epäselvä. HCHK2-geeni on kasvainta estävä geeni, joka aktivoituu vastauksena DNA-vaurioihin. Vain pieni osa perheistä kantaa tätä mutaatiota, ja kärsivillä on samanlainen maligniteettialue kuin TP53-mutaatioilla.

Kuinka suuri riski on?

On arvioitu, että yleisesti LFS-potilaalla on 50% mahdollisuus sairastua syöpään 40-vuotiaana ja jopa 90% mahdollisuuteen 60-vuotiaana. Jos sinulla on LFS, yksilöllinen riski riippuu osittain oletko mies tai nainen, naisilla on yleensä suurempi riski kuin miehillä.

Jos tarkastelet syöpäsairauden riskiä miehillä ja naisilla, joilla on LFS 50-vuotiaana, syövän kehittymisen riski jakautuu seuraavasti: naisilla 93% ja miehillä 68%. Jos heillä on syöpä, naisilla on taipumus kehittää syöpä myös aikaisemmin: keskimäärin 29 vuotta, miehillä 40 vuotta.

Suurempi riski naisilla johtuu pääasiassa varhain alkaneesta rintasyövästä Maiin ja hänen kollegoidensa tutkimuksen mukaan. Nämä tutkijat havaitsivat myös, että naisilla, joilla oli positiivinen testiTP53mutaatioiden perusteella rintasyöpä oli ylivoimaisesti yleisin pahanlaatuisuus. Kumulatiivinen rintasyövän ilmaantuvuus oli noin 85% 60-vuotiaana. Samassa tutkimuksessa rintasyövän riski kasvoi merkittävästi naisen 20-vuotiailla, mikä vahvistaa, että 20-vuotiaasta alkava rintasyövän seulonta on hyvä käytäntö LFS-naisilla.

Tämä riskitasoTP53mutaatiot ovat verrattavissa naisilla, joilla on ituradan mutaatioita BRCA1: ssä ja BRCA2: ssa - geenit, jotka nousivat esiin median raportoinnissa BRCA1 / 2-mutaatioiden ja ennaltaehkäisevien mastektomioiden geneettisestä testauksesta (julkkikset, kuten Angelina Jolie).

Mitä syövät ovat mukana?

Mikä tahansa syöpä voi kehittyä kenellä tahansa henkilöllä milloin tahansa. LFS-potilailla tiedetään kuitenkin olevan varhaiset syöpädiagnoosit ja useiden "ydin" syöpätyyppien suuri elinikäinen riski, mukaan lukien seuraavat:

• Osteosarkooma - yleisin syöpä, joka alkaa luista
• Pehmytkudossarkoomat - tietyntyyppinen syöpä, joka kehittyy tietyistä kudoksista, kuten rasvasta, lihaksista, hermoista, kuitukudoksista, verisuonista tai syvistä ihokudoksista
• Varhain alkava rintasyöpä
• Aivokasvaimet
• Leukemia - veren muodostavien solujen syöpä
• Lisämunuaisen kortikaalikarsinooma - lisämunuaisen kuoren syöpä, joka on lisämunuaisen ulkokerros (lisämunuaiset sijaitsevat munuaisten päällä ja niillä on tärkeä rooli erilaisissa hormonaalisissa toiminnoissa)

Kleihuesin vuonna 1997 tekemässä tutkimuksessa yleisimmin tunnistettu sarkooma LFS: ssä oli osteosarkooma, mikä vastasi 12,6% tapauksista, jota seurasivat aivokasvaimet (12%) ja pehmytkudossarkoomat (11,6%). Pehmytkudossarkoomista rabdomyosarkoomat tunnistettiin yleisimmin. Muita, harvemmin ilmoitettuja sarkoomia ovat fibrosarkoomat (joita ei enää pidetä todellisena kokonaisuutena), epätyypilliset fibroxantoomat, leiomyosarkoomat, kiertoradan liposarkoomat, karasolusarkoomat ja erilaistumattomat pleomorfiset sarkoomat. Hematologisia kasvaimia tai verisyöpiä (kuten akuutti lymfoblastinen leukemia ja Hodgkinin lymfooma) ja lisämunuaiskuoren karsinoomia esiintyi vastaavasti 4,2% ja 3,6%.

Kun on tunnistettu enemmän perheitä, joilla on LFS: lle tyypillisiä geneettisiä mutaatioita, on liittynyt paljon enemmän syöpiä.

LFS-syövän spektri on laajentunut kattamaan melanooman, keuhkot, maha-suolikanavan, kilpirauhasen, munasarjojen ja muut syövät.

Perinteisten arvioiden perusteella pehmytkudossarkooman ja aivosyövän kehittymisriski näyttää olevan suurin lapsuudessa, kun taas osteosarkooman riski voi olla suurin murrosiässä, ja naisten rintasyövän riski kasvaa merkittävästi noin 20-vuotiaana ja jatkuu vanhemmaksi aikuisuus. Nämä tilastot saattavat kuitenkin muuttua, koska syöpään altistavien geenien testauskäytännöt ovat kehittyneet.

Kuinka Li-Fraumenen oireyhtymä määritetään?

Tälle oireyhtymälle on olemassa eri kriteerit ja määritelmät. Jotkut ovat osallistavampia kuin toiset. Klassinen LFS on rajoittavin määritelmä, koska se vaatii sarkoomadiagnoosin ennen 45-vuotiaita, kun taas myöhemmät määritelmät, kuten Chompret-kriteerit, yrittävät kerätä kehittyvää tieteellistä tietoa kasvaintyypeistä ja iistä diagnoosin aikana.

Klassiset LFS-kriteerit:

• Sinulla on diagnosoitu sarkooma (syöpätyyppi, joka sisältää lihassoluista / luustosta / nivelistä / rasvasta peräisin olevia soluja) ennen 45-vuotiaita ja
• Sinulla on ensimmäisen asteen sukulainen (vanhempi, sisarus tai lapsi), jolla on syöpä diagnosoitu ennen 45-vuotiaita ja sitä vanhempia
• Onko sinulla toinen ensimmäisen tai toisen asteen sukulainen (mukaan lukien tädit, setät ja muut), jolla on syöpä, joka on diagnosoitu ennen 45-vuotiaita tai sarkooma, joka on diagnosoitu missä tahansa iässä.

Li-Fraumenin kaltaiset (LFL) kriteerit:

• LFL-kriteerit asettavat laajemman verkon kattamaan muut syöpätyypit ja sisältävät joitain sukulaisia, jotka on diagnosoitu 45-vuotiaiden jälkeen, ja käytössä on kaksi erilaista määritelmää:
• Koivumääritelmä: Sinulla on diagnosoitu mikä tahansa lapsen syöpä tai sarkooma, aivokasvain tai lisämunuaiskuoren karsinooma, joka on diagnosoitu ennen 45 vuoden ikää, ja sinulla on ensimmäisen tai toisen asteen sukulainen, jolla on tyypillinen Li-Fraumeni-syöpä (sarkooma, rintasyöpä, aivokasvain, lisämunuaiskuoren karsinooma tai leukemia) missä tahansa iässä ja heillä on ensimmäisen tai toisen asteen sukulainen, jolla on syöpä ennen 60 vuoden ikää.
• Ankeriaiden määritelmä: Sinulla on kaksi ensimmäisen tai toisen asteen sukulaista, joilla on Li-Fraumeniin liittyviä pahanlaatuisia kasvaimia (sarkooma, rintasyöpä, aivokasvain, leukemia, lisämunuaiskuoren kasvain, melanooma, eturauhassyöpä, haimasyöpä) missä tahansa iässä.

Chompret-kriteerit:

• Sinulla on kasvain, joka kuuluu Li-Fraumeni-kasvainspektriin (pehmytkudossarkooma, osteosarkooma, premenopausaalinen rintasyöpä, aivokasvain, lisämunuaiskuoren karsinooma, leukemia tai bronkoalveolaarinen keuhkosyöpä) ennen 46-vuotiaita ja sinulla on vähintään yksi ensimmäisen tai toisen - asteen sukulainen, jolla on Li-Fraumeni-kasvain (paitsi rintasyöpä, jos sinulla on rintasyöpä) ennen 56-vuotiaita tai useita kasvaimia tai
• Sinulla on useita kasvaimia (lukuun ottamatta useita rintakasvaimia), joista kaksi kuuluu Li-Fraumeni-kasvainspektriin ja joista ensimmäinen tapahtui ennen 46-vuotiaita tai
• Sinulla on diagnosoitu lisämunuaiskuoren karsinooma tai suonikalvon kasvain perhehistoriasta riippumatta.

Schneiderin ja hänen kollegoidensa tekemän LFS: n katsauksen mukaan vähintään 70 prosentilla kliinisesti diagnosoiduista henkilöistä (toisin sanoen käyttämällä edellä määriteltyjä määritelmiä) on tunnistettavissa oleva haitallinen ituradan mutaatio.TP53kasvain-suppressorigeeni.

Syöpien hallinta

Jos LFS-potilaalla kehittyy syöpä, suositellaan tavanomaista syövän hoitoa, lukuun ottamatta rintasyöpää, jossa suositellaan mastektomia eikä lumpectomia toisen rintasyövän riskien vähentämiseksi ja sädehoidon välttämiseksi.

LFS-potilaita kehotetaan välttämään sädehoitoa aina kun mahdollista toissijaisen säteilyn aiheuttamien pahanlaatuisten kasvainten riskin rajoittamiseksi. Kuitenkin, kun säteilyä pidetään lääketieteellisesti välttämättömänä selviytymismahdollisuuksien parantamiseksi tietystä pahanlaatuisesta kasvaimesta, sitä voidaan käyttää hoitavan lääkärin ja potilaan harkinnan mukaan.

Seulonta ja valvonta

Asiantuntijoita on kutsuttu kasvamaan yksimielisyyttä siitä, kuinka FLS-perheitä tulisi seuloa ja hoitaa. Valitettavasti, vaikka tiede kehittyy nopeasti, tällaista yksimielisyyttä ei vielä ole kaikilla alueilla.

Haitallisten taajuusTP53 mutaatioita yleisessä populaatiossa ei tunneta ja FLS: n todellista taajuutta ei tunneta. Arviot vaihtelevat 1: stä 5000: een 1: een 20 000: een. Kun useammat perheet käyvät läpiTP53LFS: n todellinen esiintyvyys voi tulla selvemmäksi.

Rintasyöpäriskin torjunta

Yhdysvalloissa kansallisen kattavan syöpäverkoston (NCCN) ohjeissa suositellaan vuosittaista rintojen MRI-tutkimusta niille, joilla on FLS 20–29-vuotiailla ja vuotuinen MRI ja mammografia 30-75-vuotiailla. Australiassa kansallisissa ohjeissa suositellaan kahdenvälisen mastektomian tarjoamista; muuten suositellaan vuosittaista rintojen MRI: tä 20-50 vuoteen. Schon ja hänen kollegansa suosittelevat, että vaihtoehto riskiä vähentävälle kahdenväliselle mastektomialle tai rintojen seulonnalle tulisi harkita naisilla, joilla ei ole syöpää ja joilla on mutaatioTP53 geeni.

NCCN: n suositukset

Perustuen havaintoon, että rintasyöpäriski kasvaa merkittävästi toisen vuosikymmenen jälkeen, suosituksiin on sisällytetty, että kahdenvälistä mastektomia tulisi harkita 20-vuotiaasta lähtien. Vuotuinen rintasyövän riski huipentuu noin 40–45-vuotiaana ja pienenee siten, että kahdenvälinen mastektomia ei todennäköisesti hyödytä yli 60-vuotiaita naisia.

• Rintojen tietoisuus, alkaen 18-vuotiaista, säännöllisesti ja johdonmukaisesti rintojen itsetestauksella.
• Kliininen rintatesti 6–12 kuukauden välein alkaen 20-vuotiaasta
• Ikä 20–29 vuotta, vuosittainen rintojen MRI-seulonta kontrastilla
• Ikä 30–75 vuotta, vuosittainen rintojen MRI-seulonta kontrastilla ja mammografia Tomosynteesin perusteella
• Ikä> 75 vuotta, hoitoa tulisi harkita yksilöllisesti.
• Naisille, joilla on aTP53mutaatioita, joita hoidetaan rintasyövästä ja joilla ei ole ollut kahdenvälistä mastektomia, seulontaa vuotuisella rinnan MRI: llä ja mammografialla tulisi jatkaa yllä kuvatulla tavalla.
• Kun keskustellaan mahdollisuudesta vähentää riskiä mastektomiasta, tulisi olla neuvoja suojauksen asteen, ikäspesifisen syöpäriskin asteen, jälleenrakennusvaihtoehtojen ja muiden syöpien kilpailevien riskien suhteen. Riskejä vähentävän mastektomian psykososiaaliset, sosiaaliset ja elämänlaadunäkökohdat tulisi sisällyttää tällaisiin keskusteluihin.

Muiden syöpäriskien torjunta

NCCN: n suositukset

• Kattava fyysinen tentti, mukaan lukien neurologinen tutkimus, jolla on korkea epäilysindeksi harvoista syöpistä ja toisista pahanlaatuisista syöpään eloonjääneistä 6–12 kuukauden välein.
• Kolonoskopia ja ylempi endoskopia 2–5 vuoden välein alkaen 25-vuotiaista tai 5 vuotta ennen perheen aikaisinta tunnettua paksusuolisyövää (kumpi tulee ensin).
• Vuotuinen dermatologinen tutkimus alkaa 18 vuoteen.
• Vuosittainen koko kehon MRI
• Vuosittainen aivojen MRI voidaan suorittaa osana koko kehon MRI: tä tai erillisenä kokeena.

Muut seulonnan ja valvonnan muodot

Potilastutkimus positroniemissiotomografiasta (FDG-PET) / CT-tutkimuksista aikuisilla, joilla oli LFS, havaitsi kasvaimia kolmessa 15 yksilöstä. Nämä PET-CT-skannaukset, vaikka ne ovatkin hyviä tiettyjen kasvainten löytämisessä, lisäävät myös säteilyaltistusta joka kerta, kun ne tehdään, joten tämä skannausmenetelmä pysäytettiin ja on siirtynyt koko kehon magneettikuvaan aikuisilleTP53haitalliset variantit.

Useat tutkimusryhmät ovat alkaneet käyttää intensiivistä seulontaohjelmaa, joka sisältää nopean koko kehon MRI: n, aivojen MRI: n, vatsan ultraäänitutkimuksen ja lisämunuaisen aivokuoren toiminnan laboratoriotestit. Tällainen valvontaohjelma voi parantaa LFS-potilaiden selviytymistä havaitsemalla kasvaimet ennen oireiden ilmaantumista, mutta tarvitaan lisää tutkimuksia osoittamaan, että tällainen hoito-ohjelma toimii aikuisilla ja lapsilla, joilla on LFS.

LFS-potilailla on kysytty suhtautumisesta syövän seurantaan, ja useimmat näyttävät uskovan valvonnan arvoon kasvainten havaitsemiseksi varhaisessa vaiheessa. He kertoivat myös valvonnasta ja turvallisuudesta, joka liittyy säännölliseen valvontaohjelmaan osallistumiseen.

Lasten testaaminen TP53-mutaatioiden varalta

Lapsilla ja nuorilla on mahdollista testata LFS: n tunnusomaisia ​​mutaatioita, mutta on esitetty kysymyksiä mahdollisista riskeistä, eduista ja rajoituksista, mukaan lukien todistettujen valvonta- tai ehkäisystrategioiden puuttuminen ja leimautumista ja syrjintää koskevat huolet.

Alle 18-vuotiaiden on suositeltavaa testataTP53 patogeeniset variantit tehdään ohjelmassa, joka tarjoaa sekä ennen testiä että sen jälkeen tietoa ja neuvontaa.