Mikä on retrovirus?

Ihmisen immuunikatovirus (HIV) on retrovirus, jonka geenit on koodattu ribonukleiinihapolla (RNA) deoksiribonukleiinihapon (DNA) sijaan.

Retrovirus eroaa perinteisestä viruksesta sillä tavalla, että se tartuttaa, replikoituu ja aiheuttaa sairauksia.

HIV on yksi luokkansa vain kahdesta ihmisen retroviruksesta, joista toinen on ihmisen T-lymfotrooppinen virus (HTLV).

Thana Prasongsin / Getty Images

Mikä on retrovirus?

HIV ja HTLV luokitellaan perheen ryhmän IV RNA-viruksiinRetroviridae.He työskentelevät lisäämällä geenimateriaalinsa soluun ja muuttamalla sitten sen geneettistä rakennetta ja toimintaa itsensä jäljentämiseksi.

HIV luokitellaan edelleen lentivirukseksi, eräänlaiseksi retrovirukseksi, joka sitoutuu spesifiseen proteiiniin, jota kutsutaan CD4: ksi.

Retroviridaevirukset voivattartuttaa nisäkkäitä (mukaan lukien ihmiset) ja lintuja, ja niiden tiedetään aiheuttavan immuunipuutoshäiriöitä sekä kasvaimia.

Niiden määrittelevä ominaisuus on käänteistranskriptaasiksi kutsuttu entsyymi, joka transkriboi RNA: n DNA: ksi.

Useimmissa olosuhteissa solut muuttavat DNA: n RNA: ksi, jotta siitä voidaan tehdä erilaisia ​​proteiineja. Mutta retroviruksissa tämä prosessi tapahtuu päinvastaisessa järjestyksessä (siten "retro" osa), jossa virus-RNA muutetaan DNA: ksi.

Kuinka HIV tarttuu

HIV eroaa HTLV: stä siinä, että jälkimmäinen on deltaretrovirus. Vaikka molemmille on ominaista käänteiskopiointi, lentivirukset replikoituvat aggressiivisesti, kun taas deltaretroviruksilla on minimaalinen aktiivinen replikaatio, kun infektio on todettu.

Jotta HIV tartuttaisi muita kehon soluja, se käy läpi seitsemän vaiheen elinkaaren (tai replikaation), minkä seurauksena isäntäsolu muuttuu HIV: tä tuottavaksi tehtaaksi. Näin tapahtuu:

1. Sitoutuminen: CD4-solun löytämisen ja hyökkäyksen jälkeen HIV kiinnittyy CD4-solun pinnalla oleviin molekyyleihin.
2. Fuusio: Kun solut ovat sitoutuneet toisiinsa, HIV-viruksen vaippa sulautuu CD4-solukalvoon, jolloin HIV pääsee CD4-soluun.
3. Käänteiskopiointi: Kun se on päässyt CD4-soluun, HIV vapauttaa ja käyttää sitten käänteiskopioijaentsyymiä muuntamaan RNA: nsa DNA: ksi.
4. Integraatio: Käänteiskopiointi antaa HIV: lle mahdollisuuden päästä CD4-solun ytimeen, missä se päästyään vapauttaa toisen entsyymin, jota kutsutaan integraasiksi, jota se käyttää viruksen DNA: nsa lisäämiseen isäntäsolun DNA: han.
5. Replikaatio: Nyt kun HIV on integroitu isäntä-CD4-solun DNA: han, se alkaa käyttää koneita, jotka ovat jo CD4-solun sisällä, luoda pitkiä proteiiniketjuja, jotka ovat rakennuspalikoita lisää HIV: tä varten.
6. Kokoonpano: Nyt uudet HIV-RNA ja HIV-proteiinit, joita isäntä CD4-solut tuottavat, siirtyvät solun pinnalle ja muodostavat epäkypsä (ei-tarttuvan) HIV: n.
7. Aloittava: Tämä kehittymätön HIV - joka ei kykene tartuttamaan toista CD4-solua - pakottaa tiensä ulos isäntä-CD4-solusta. Siellä se vapauttaa toisen HIV-entsyymin, jota kutsutaan proteaasiksi, joka hajottaa kypsymättömän viruksen pitkät proteiiniketjut. Näin se luo kypsän - ja nyt tarttuvan - viruksen, joka on nyt valmis infektoimaan muut CD4-solut.

Hoidon tavoitteet

Ymmärtämällä yllä kuvatut replikaatiomekanismit tutkijat pystyvät kohdistamaan ja estämään tietyt HIV-elinkaaren vaiheet.

Hajottamalla sen kyky replikoitua viruspopulaatio voidaan tukahduttaa havaitsemattomalle tasolle, mikä on HIV-antiretroviruslääkkeiden tavoite.

Tällä hetkellä HIV: n hoidossa on yhdeksän erilaista antiretroviraalista lääkettä, jotka on ryhmitelty niiden estämän elinkaaren mukaan:

Merkinnän / liitteen estäjä

Mitä he tekevät: Sitoutu HIV: n ulkopinnalla olevaan proteiiniin estäen HIV: tä pääsemästä CD4-soluihin.

Tähän luokkaan kuuluvat lääkkeet: Fostemsaviiri

Kiinnityksen jälkeinen estäjä

Mitä he tekevät: Estä CD4-reseptorit tiettyjen immuunisolujen pinnalla, jotka HIV tarvitsee päästä soluihin.

Tähän luokkaan kuuluvat lääkkeet: Ibalizumab-uiyk

Fuusion estäjä

Mitä he tekevät: Estä HIV: n pääsy immuunijärjestelmän CD4-soluihin.

Tähän luokkaan kuuluvat lääkkeet: Enfuvirtide

CCR5-antagonistit

Mitä he tekevät: Estä CCR5-reseptorit tiettyjen immuunisolujen pinnalla, jotka HIV tarvitsee päästä soluihin.

Tähän luokkaan kuuluvat lääkkeet: Maraviroc

Nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI: t)

Mitä he tekevät: Estä käänteiskopioijaentsyymi, HIV-entsyymin on tehtävä kopioita itsestään.

Tähän luokkaan kuuluvat lääkkeet: Abakaviiri, emtrisitabiini, lamivudiini, tenofoviiridisoproksiilifumaraatti, tsidovudiini

Ei-nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI: t)

Mitä he tekevät: Sitoutuu käänteistranskriptaasiin ja muuttaa sitä myöhemmin, HIV-entsyymin on tehtävä kopioita itsestään.

Tähän luokkaan kuuluvat lääkkeet: Doraviriini, efavirentsi, etraviriini, nevirapiini, rilpiviriini

Proteaasin estäjät (PI)

Mitä he tekevät: Estä HIV-proteaasi, HIV-entsyymin on tehtävä kopioita itsestään.

Tähän luokkaan kuuluvat lääkkeet: atatsanaviiri, darunaviiri, fosamprenaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri, tipranaviiri

Integrase Strand Transfer Inhibitor (INSTI)

Mitä he tekevät: Estä HIV-integraasi, HIV-entsyymin on tehtävä kopioita itsestään.

Tähän luokkaan kuuluvat lääkkeet: Cabotegravir, dolutegravir, raltegravir

Farmakokineettiset tehostajat ("tehostajat")

Mitä he tekevät: Käytetään HIV-hoidossa lisäämään HIV-hoitoon sisältyvän HIV-lääkkeen tehokkuutta.

Tähän luokkaan kuuluvat lääkkeet: kobisistaatti

Miksi ei ole yhtä antiretroviraalista lääkettä, joka kykenisi tekemään kaiken?

HIV: n suuren geneettisen vaihtelun takia antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvitaan estämään elinkaaren eri vaiheet ja varmistamaan kestävä tukahduttaminen. Tähän mennessä mikään yksittäinen antiretroviraalinen lääke ei pysty tähän.

Haasteet ja tavoitteet

Lentivirukset replikoituvat aggressiivisesti - kaksinkertaistumisaikalla 0,65 päivää akuutin infektion aikana - mutta tämä replikaatioprosessi on altis virheille. Tämä tarkoittaa suurta mutaatioastetta, jonka aikana ihmisessä voi kehittyä useita HIV-variantteja yhden päivän aikana.

Monet näistä muunnelmista eivät ole elinkelpoisia eivätkä pysty selviytymään. Toiset ovat elinkelpoisia ja asettavat haasteita hoidolle ja rokotteiden kehittämiselle.

Huumeiden vastus

Yksi merkittävä haaste HIV: n tehokkaalle hoidolle on viruksen kyky mutatoitua ja lisääntyä, kun henkilö ottaa antiretroviraalisia lääkkeitä.

Tätä kutsutaan HIV-lääkeresistenssiksi (HIVDR), ja se voi vaarantaa nykyisten hoitovaihtoehtojen tehokkuuden ja tavoitteen vähentää HIV: n esiintyvyyttä, kuolleisuutta ja sairastuvuutta.

Villityypin HIV

HIV-lääkeresistenssi voi kehittyä sen seurauksena, joka tunnetaan nimellä "villityypin" HIV, joka on hallitsematon variantti käsittelemättömässä viruspoolissa, kiitos siitä, että se voi selviytyä, kun muut variantit eivät voi.

Viruspopulaatio voi alkaa muuttua vasta, kun henkilö alkaa ottaa antiretroviraalisia lääkkeitä.

Koska käsittelemätön HIV replikoituu niin nopeasti ja sisältää usein mutaatioita, on mahdollista, että voi muodostua mutaatio, joka kykenee tartuttamaan isäntäsolut ja selviytymään - vaikka henkilö käyttäisi antiretroviraalisia lääkkeitä.

On myös mahdollista, että lääkeresistentistä mutaatiosta tulee hallitseva muunnos ja se lisääntyy. Lisäksi resistenssi voi kehittyä hoidon huonon noudattamisen seurauksena, mikä johtaa moninkertaiseen lääkeresistenssiin ja hoidon epäonnistumiseen.

Joskus, kun ihmiset ovat saaneet äskettäin HIV-tartunnan, he perivät resistentin viruskannan tartunnan saaneelta henkilöltä - ns. Tarttuvalle resistenssille. Jopa äskettäin tartunnan saaneen henkilön on mahdollista periä syvä, monilääkeresistenssi useille hiv-lääkeryhmille.

Uudemmat HIV-hoidot tarjoavat enemmän suojaa mutaatioita vastaan

Kun jotkut vanhemmat HIV-lääkkeet, kuten Viramune (nevirapiini) ja Sustiva (efavirentsi), voivat kehittää HIV-resistenssin vain yhdellä mutaatiolla, uudemmat lääkkeet edellyttävät lukuisia mutaatioita ennen epäonnistumista.

Rokotteiden kehittäminen

Yksi merkittävimmistä esteistä laajalti tehokkaan HIV-rokotteen luomiselle on viruksen geneettinen monimuotoisuus ja vaihtelu. Sen sijaan, että pystyisivät keskittymään yhteen HIV-kantaan, tutkijoiden on otettava huomioon, että se replikoituu niin nopeasti.

HIV-replikaatiosykli

HIV: n replikaatiojakso kestää hieman yli 24 tuntia.

Ja vaikka replikaatioprosessi on nopea, se ei ole tarkin - tuottaa useita mutatoituja kopioita joka kerta, jotka sitten muodostavat uusia kantoja, kun virus siirtyy eri ihmisten välillä.

Esimerkiksi HIV-1: ssä (yksittäinen HIV-kanta) on 13 erillistä alatyyppiä ja alatyyppejä, jotka ovat yhteydessä toisiinsa, 15 - 20% vaihtelua alatyyppien sisällä ja vaihtelua jopa 35% alatyyppien välillä.

Tämä ei ole vain haaste rokotteen luomisessa, vaan myös siksi, että jotkut mutatoidut kannat ovat resistenttejä ART: lle, mikä tarkoittaa, että joillakin ihmisillä on aggressiivisempia viruksen mutaatioita.

Toinen haaste rokotteen kehittämisessä on piileviä säiliöitä, jotka muodostuvat HIV-infektion varhaisessa vaiheessa ja jotka voivat tehokkaasti "piilottaa" viruksen immuunitunnistukselta sekä ART: n vaikutuksilta.

Tämä tarkoittaa, että jos hoito lopetetaan koskaan, piilevästi infektoitu solu voidaan aktivoida uudelleen, jolloin solu alkaa tuottaa uudelleen HIV: tä.

Vaikka ART voi estää HIV-tasoja, se ei voi poistaa piileviä HIV-säiliöitä - mikä tarkoittaa, että ART ei pysty parantamaan HIV-infektiota.

Piilevien HIV-säiliöiden haasteet

Ennen kuin tutkijat pystyvät "tyhjentämään" piileviä HIV-säiliöitä, on epätodennäköistä, että rokotteet tai terapeuttinen lähestymistapa hävittäisivät viruksen kokonaan.

Pitkäkestoisen HIV-infektion mukana on myös immuunipuhdistuksen haaste. Tämä on asteittainen menetys immuunijärjestelmän kyvyssä tunnistaa virus ja käynnistää asianmukainen vaste.

Kaikentyyppiset HIV-rokotteet, aids-parannuskeinot tai muu hoito on luotava ottamalla huomioon immuunivaje, etsimällä tapoja puuttua ihmisen immuunijärjestelmän heikkeneviin ominaisuuksiin ajan myötä.

HIV-rokotetutkimuksen edistyminen

Rokotetutkimuksessa on kuitenkin tapahtunut edistystä, mukaan lukien "kick-and-kill" -niminen kokeellinen strategia. Toivotaan, että latenssia muuttavan aineen yhdistäminen rokotteeseen (tai muihin steriloiviin aineisiin) voi onnistua parantavalla, kokeellisella strategialla, joka tunnetaan nimellä "kick-and-kill" (alias "shokki ja tappo").

Pohjimmiltaan se on kaksivaiheinen prosessi:

1. Ensinnäkin lääkkeitä, joita kutsutaan latenssia kääntäviksi aineiksi, käytetään immuunisoluihin piilevän piilevän HIV: n uudelleenaktivoimiseksi ("potku" tai "sokki").
2. Sitten, kun immuunisolut on aktivoitu uudelleen, kehon immuunijärjestelmä - tai HIV-lääkkeet - voi kohdistaa ja tappaa uudelleenaktivoidut solut.

Valitettavasti latenssia muuttavat aineet eivät yksin kykene pienentämään virussäiliöiden kokoa.

Lisäksi joihinkin tähän mennessä lupaavimpiin rokotemalleihin sisältyy laajasti neutraloivia vasta-aineita (bNAbs) - harvinainen vasta-ainetyyppi, joka pystyy kohdistamaan suurimman osan HIV-muunnoksista.

BNAb: t löydettiin ensin useista HIV-eliitin kontrolloijista - ihmisistä, joilla näyttää olevan kyky tukahduttaa viruksen replikaatio ilman ART: ta ja joilla ei ole todisteita taudin etenemisestä. Jotkut näistä erikoistuneista vasta-aineista, kuten VRC01, pystyvät neutraloimaan yli 95% HIV-muunnoksista.

Tällä hetkellä rokotetutkijat yrittävät stimuloida bNAb: iden tuotantoa.

Apinoilla vuonna 2019 tehty tutkimus osoittaa lupauksen. Saatuaan yhden laukauksen HIV-rokotetta, kuusi 12 apinasta tutkimuksessa kehitti vasta-aineita, jotka viivästyttivät merkittävästi infektiota ja - kahdessa tapauksessa - jopa estivät sen.

Tämä lähestymistapa on edelleen ihmiskokeiden alkuvaiheessa, vaikka maaliskuussa 2020 ilmoitettiin, että tutkijat pystyivät ensimmäistä kertaa suunnittelemaan rokotteen, joka indusoi ihmissoluja tuottamaan bNAb: itä.

Tämä on merkittävä kehitys seuraavien vuosien aikaisempien tutkimusten jälkeen, joita tähän asti on pysäyttänyt vankan tai spesifisen bNAb-vasteen puute.

HIV-vektorit geeniterapiassa

Inaktivoitua HIV: tä tutkitaan nyt potentiaalisena jakelujärjestelmänä muiden sairauksien hoidossa - mukaan lukien:

• Leukemia
• Vaikea yhdistetty immuunipuutos (SCID)
• Metakromaattinen leukodystrofia

Muuttamalla HIV: n ei-tarttuvaksi "vektoriksi" tutkijat uskovat voivansa käyttää virusta geneettisen koodauksen toimittamiseksi soluihin, jotka HIV ensisijaisesti tartuttaa.

Sana Verywelliltä

Ymmärtämällä paremmin retrovirusten toimintaa, tutkijat ovat pystyneet kehittämään uusia lääkkeitä.

Mutta vaikka nyt on olemassa hoitovaihtoehtoja, joita ei aiemmin ollut olemassa, ihmisen parhaat mahdollisuudet elää pitkä, terveellinen elämä HIV: n kanssa diagnosoidaan mahdollisimman varhaisessa vaiheessa säännöllisten testien avulla.

Varhainen diagnoosi tarkoittaa aikaisempaa pääsyä hoitoon - puhumattakaan HIV-tautiin liittyvien sairauksien vähenemisestä ja elinajanodotteen kasvusta.