Milloin HAARTista tuli ART?

Antiretroviraalista hoitoa käytetään HIV: n hoitoon ja se koostuu lääkkeiden yhdistelmästä, jotka estävät viruksen replikaatiosyklin eri vaiheet. Tällöin virus voidaan tukahduttaa huomaamattomalle tasolle, jossa se voi aiheuttaa keholle vain vähän haittaa.

Tutkijat ilmoittivat ensimmäisen kerran antiretroviraalisen yhdistelmähoidon tehokkuudesta vuonna 1996 Vancouverissa järjestetyssä kansainvälisessä AIDS-konferenssissa, joka kutsui lähestymistavan HAARTiksi (erittäin aktiivinen antiretroviraalinen hoito).

Nykyään termiä HAART käytetään harvemmin, ja yksinkertaistettu ART (antiretroviraalinen hoito) on suurelta osin syrjäyttänyt lääketieteellisen kirjallisuuden. Terminologian muutos on muutakin kuin vain semantiikkaa; se heijastaa muutosta HIV-hoidon tavoitteissa ja hyödyissä sekä askelta pois siitä, mitä HAART on historiallisesti viitannut.

Ennen HAART

Kun ensimmäiset HIV-tapaukset havaittiin Yhdysvalloissa vuonna 1982, tutkijat kiirehtivät etsimään tapoja hoitaa virusta, jolla ei ollut juurikaan etusijaa nykyaikaisessa lääketieteessä.

Kesti viisi vuotta, ennen kuin Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi ensimmäisen antiretroviraalisen lääkkeen, nimeltään AZT (tsidovudiini) maaliskuussa 1987. Se antoi yleisölle ensimmäisen varmuuden siitä, että tauti, jota pidetään suurelta osin kuolemanrangaistus, voidaan jonain päivänä hallita.

Varhaisesta läpimurrosta huolimatta AZT tarjosi vain vaatimattomia etuja, mikä pidentää eloonjäämisaikaa keskimäärin 24 kuukaudella.

Lääkeresistenssin nopea kehitys aiheutti huumeiden käytön yhä enemmän, kun taas lääkkeen toksiset vaikutukset jättivät käyttäjille usein vakavan anemian, maksaongelmat ja muut sietämättömät komplikaatiot.

Vuoteen 1988 mennessä kolme muuta lääkettä hyväksyttiin nopeasti - Hivid (ddC, zalcitabine), Videx (ddI, didanosine) ja Zerit (d4T, stavudine) - ja niitä käytettiin yhdistelmähoitona pidentääkseen elinajanodotetta edelleen. Ja vaikka he varmasti auttoivat, ne osoittautuivat jopa myrkyllisemmiksi kuin AZT ja vaativat monimutkaisia ​​annosteluaikatauluja, usein useilla annoksilla koko päivän ja yön.

Tutkijat alkoivat nopeasti ymmärtää, että nämä lääkkeet - ja myöhemmät lääkkeet, kuten Viramune (nevirapiini) ja Epivir (3TC, lamivudiini) - eivät onnistuneet saavuttamaan kestävää hallintaa, koska niillä kaikilla oli samanlaiset toimintamekanismit ja ne estivät vain yhden lääkkeen seitsemästä vaiheesta. viruksen replikaatiosykli.

Ehdotettiin, että kohdentamalla muita vaiheita viruksella olisi paljon vähemmän mahdollisuuksia replikoitua ja sitä voitaisiin mahdollisesti hallita täysin. Tämä lupaus alkoi toteutua vuonna 1995 ottamalla käyttöön uusi antiretroviraalisten lääkkeiden luokka, joka tunnetaan nimellä proteaasin estäjät (PI).

HAARTin tulo

Vuonna 1995 FDA hyväksyi ensimmäisen proteaasi-inhibiittorin nimeltä Invirase (sakinaviiri), toisin kuin muut tuolloin käytettävät antiretroviruslääkkeet, jotka estivät viruksen kyvyn "kaapata" solun geneettinen koneisto ja muuttaa siitä HIV: tä tuottava tehdas, PI: t. estänyt viruksen kyvyn kerätä uusia kopioita itsestään rakenneproteiineista.

Tämä yhden tai kahden lähestymistapa osoittautui käännekohdaksi kasvavassa pandemiassa.

Vancouverissa vuonna 1996 pidetyssä konferenssissa kerrottiin, että kolmen lääkkeen strateginen käyttö molemmista luokista pystyi saavuttamaan ja ylläpitämään havaitsematonta viruskuormitusta ja panemaan taudin tehokkaasti remissioon.

Uusi lähestymistapa nimettiin nopeasti HAARTiksi ja otettiin heti käyttöön hoidon standardina. Kolmen lyhyen vuoden aikana HIV-kuolemantapaukset Yhdysvalloissa ja Euroopassa laskivat yli 50% - ensimmäinen taantuma pandemian alkamisen jälkeen.

Silti HAART ei ollut kaukana täydellisestä, ja keskimääräinen elinajanodote, vaikka se oli huomattavasti parantunut, oli silti pienempi kuin koko väestön. Vuosisadan vaihteessa 20-vuotias antiretroviraalinen hoito voi mahdollisesti elää 50-luvun alussa.

Tässä yhteydessä "erittäin tehokas" osoitti HAART: n rajoituksista yhtä paljon kuin sen edut.

HAARTin ulkopuolella

Vuoteen 2000 mennessä käytettävissä olevien antiretroviraalisten lääkkeiden rajoitukset tulivat välittömästi selviksi. Huolimatta kyvystään saavuttaa viruksen suppressio, ne voivat olla käyttäjälle erittäin haastavia useista eri syistä:

• Aikaisempien proteaasinestäjiin liittyi mahdollisesti vakavia metabolisia vaikutuksia, mukaan lukien lipodystrofia (joskus hämmentävä kehon rasvan uudelleenjako), insuliiniresistenssi ja sydämen rytmihäiriöt.
• AZT, Zerit ja muut nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjiksi (NRTI) luokitellut lääkkeet voivat aiheuttaa vakavaa perifeeristä neuropatiaa ja mahdollisesti hengenvaarallisen maitohappoasidoosin.
• Aikaisemmat lääkkeet olivat vähemmän "anteeksiantavia" ja huumeiden vastustuskyvyn nopean kehityksen alaisia, jos hoitoon sitoutuminen oli jotain vähemmän kuin täydellistä. Jotkut ei-nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI: t), kuten Viramune, voisivat kehittää resistenssin vain yhdellä virusmutaatiolla .
• Jotkut proteaasinestäjät, kuten Invirase, vaativat kolme kapselia joka 8. tunti - aikataulun, jota monien oli vaikea ylläpitää pitkällä aikavälillä.

Nämä ongelmat olivat niin ongelmallisia, että HAART viivästyi tavallisesti, kunnes immuunitoiminto laski tietyn kynnyksen alle (nimittäin CD4-luku alle 350). Varhaisen hoidon riskien katsottiin tuolloin olevan suuremmat kuin hyödyt.

Kaikki tämä muuttui vuonna 2001 ottamalla käyttöön Viread (tenofoviiridisoproksiilifumaraatti), uudentyyppinen NRTI, jolla oli paljon vähemmän sivuvaikutuksia, joka pystyi voittamaan syvän vastustuksen ja tarvitsi vain yhden pillerin päivittäin.

Vuoteen 2005 mennessä, elinajanodotteen kasvaessa ja kuolleisuuden pudotessa maailmanlaajuisesti, tutkijat pystyivät osoittamaan, että HIV: n hoito diagnoosin aikana esti HIV: n ja muiden sairauksia hämmästyttävän 61%.

Kun diagnoosin yleismaailmallisesta hoidosta tuli uusi standardi maailmanlaajuisesti, lääketieteellinen yhteisö alkoi käyttää ART: ta kuvaamaan terapeuttista lähestymistapaa, joka oli nyt muutakin kuin vain "erittäin tehokas".

ART tänään

Suurin ero 1990-luvun lopun / 2000-luvun alun HAART: n ja nykyisen ART: n välillä on se, että HIV: tä voidaan todella pitää kroonisena, hallittavana tilana. Ei vain 20-vuotias HIV-diagnoosi voi nykyään elää hyvin 70-vuotiaana, mutta he voivat tehdä sen turvallisemmilla, pitkäaikaisemmilla ja helpommin otettavissa olevilla lääkkeillä.

Uudemmat huumeet ja huumeluokat

Viime vuosina on kehitetty uudempia antiretroviruslääkkeitä hyökkäämään virusta vastaan ​​eri tavoin. Jotkut estävät HIV: n kiinnittymisen isäntäsoluihin (sisäänpääsyn / kiinnittymisen estäjät), kun taas toiset estävät viruskoodaamisen integraation isäntäsolun ytimeen (integraasin estäjät).

Lisäksi on luotu uudempia versioita PI: stä, NRTI: stä ja NNRTI: stä, jotka tarjoavat paremman farmakokinetiikan (lääkeaktiivisuus), vähemmän sivuvaikutuksia ja parempia lääkeresistenssiprofiileja.

Yksi tällainen esimerkki on päivitetty versio Vireadista, nimeltään tenofoviirialafenamidi (TAF). Sen sijaan, että lääkettä annettaisiin suoraan, TAF on ei-aktiivinen "aihiolääke", jonka keho muuntaa tenofoviiriksi. Tämä pienentää annosta 300 mg: sta 25 mg: iin samalla kliinisellä tuloksella ja vähentää samalla Vireadin käyttöön liittyvien munuaisongelmien riskiä.

Kiinteän annoksen yhdistelmälääkkeet

Toinen hoidon edistyminen on kiinteäannosisten yhdistelmälääkkeiden (FDC) kehittäminen, jotka voivat antaa täydellisen hoidon vain yhdellä pillerillä päivässä. Tänään on 13 näistä FDA: n hyväksymistä all-in-one-lääkkeistä.

Yhden pillerin formulaatiot eivät ainoastaan ​​parantaneet tarttuvuusastetta, vaan niiden on osoitettu vähentävän merkittävästi vakavien sairauksien ja sairaalahoitojen riskiä verrattuna monipillereihin antiretroviruslääkkeisiin.

Yhdistelmähoidon uudelleenmäärittely

Termi HAART on pitkään ollut synonyymi kolmoislääkehoidolle. Ja vaikka on totta, että ART koostuu tyypillisesti kolmesta tai useammasta antiretroviruslääkkeestä, parantunut farmakokinetiikka on nyt mahdollistanut HIV: n hoidon vain kahdella antiretroviruslääkkeellä.

Vuonna 2019 FDA hyväksyi ensimmäisen täydellisen kahden lääkehoidon, joka tunnetaan nimellä Dovato, joka yhdistää uudemman sukupolven integraasin estäjää nimeltä dolutegraviiri ja vanhempi NRTI, nimeltään lamivudiini. Yhdistelmä on osoittautunut yhtä tehokkaaksi kuin tavallinen kolmihoito, jolla on vähemmän sivuvaikutuksia.

ART-määritelmän edelleen kääntäminen korvaansa oli injektoitavan hoidon, joka tunnettiin nimellä Cabenuva, vapautuminen vuonna 2021.

Cabenuva on ensimmäinenkerran kuukaudessahoito, joka kykenee saavuttamaan jatkuvan viruksen suppressio yhdellä integraasi-inhibiittorin kabotegraviirin injektiolla ja yhdellä uudemmalla rilpiviriiniksi kutsutulla NNRTI-injektiolla.

Tällaiset edistysaskeleet määrittelevät uudelleen, mitä ART tarkoittaa ja mistä siitä voi lopulta tulla.

Sana Verywelliltä

Vaikka antiretroviraalisen hoidon tavoitteet pysyvät samoina, ART: lla on nykyään vain silmiinpistävää muistutusta menneisyyden HAARTista. Hoidon hyödyt ovat poikkeuksetta huomattavasti suuremmat kuin huolet huumeista tai niiden sivuvaikutuksista.

Lisäksi edut ulottuvat niihin, jotka eivät ole saaneet tartunnan. Maamerkkitutkimus julkaistu vuoden 2019 painoksessaLansettitotesi, että HIV-potilailla, joilla on havaitsematon virus, ei ole mahdollisuutta tartuttaa muita.

Nämä tekijät tarkentavat edelleen HIV-testauksen tarvetta ja osoittavat, miksi Yhdysvaltain ennaltaehkäisevien palvelujen työryhmä suosittelee kaikkien 15-65-vuotiaiden amerikkalaisten kertaluonteista HIV-testausta osana säännöllistä lääkärikäyntiä.