Adrenoleukodystrofia (ALD) on perinnöllinen rappeuttava häiriö, jossa hermosolujen ympärillä oleva kalvo, myeliini, alkaa hajota. Taudin edetessä ALD voi aiheuttaa joukon neurologisia oireita, mukaan lukien hyperaktiivisuus, kohtaukset, motoristen taitojen menetys, puhe- ja kuulo-ongelmat, sokeus ja lopulta reagoimaton dementia. Toi maailman huomion vuoden 1992 elokuvan kauttaLorenzon öljy, ALD: tä kutsutaan joskus myös Lorenzon öljytaudiksi.
ALD on erittäin harvinainen geneettinen häiriö, joka vaikuttaa jokaiseen 20 000 - 50 000 yksilöön maailmanlaajuisesti ja enimmäkseen miehiin. Se voidaan diagnosoida lopullisesti geneettisellä testillä, joka pystyy havaitsemaan mutaation, joka tunnetaan nimellä ABCD1 X-kromosomissa. Samaa testiä voidaan käyttää synnytystä, vastasyntynyttä ja ennakoivaa seulontaa varten.
Vaikka oireiden puhkeaminen voi vaihdella varhaislapsuudesta myöhempiin aikuisvuosiin, nuorimmat pojat kärsivät vakavimmin kuolemasta, joka tyypillisesti tapahtuu yhdestä kymmeneen vuoteen oireiden ensimmäisen esiintymisen jälkeen.
PASIEKA / Getty ImagesPerintökuviot
ALD: n oireet voivat vaihdella sukupuolen ja elämänvaiheen mukaan, kun ne ilmenevät ensimmäisen kerran. ALD on X-sidottu resessiivinen häiriö, mikä tarkoittaa, että geneettinen mutaatio sijaitsee X-kromosomissa, yksi kahdesta, joka määrittää henkilön sukupuolen. Naisilla on kaksi X-kromosomia (XX) ja miehillä yksi X- ja yksi Y-kromosomi (XY).
Yleisesti ottaen miehiin vaikuttaa eniten X-sidottu resessiivinen häiriö, kun taas naiset ovat yleensä mutaation kantajia. Tähän on useita syitä:
- Jos parilla on poika, äiti lisää X-kromosomia ABCD1-mutaatiolla, kun taas isä lisää Y-kromosomia. Koska useimmilla äideillä on yksi sairastunut X-kromosomi ja yksi normaali X-kromosomi, pojalla on 50/50 mahdollisuus periä ALD.
- Jos parilla on tyttö, on äärimmäisen harvinaista, että äiti ja isä vaikuttavat molemmat ABCD1-mutaatioon. Useimmissa tapauksissa tytöllä on yksi normaali X-kromosomi. Tällöin tauti voi kehittyä, mutta olla paljon lievempi, koska normaali X-kromosomi hallitsee X-kromosomia yli resessiivisen ABCD1-mutaation kanssa.
Syyt
ABCD1-geenin mutaatio aiheuttaa proteiinin ehtymisen, jonka keho tarvitsee hajottamaan erittäin pitkäketjuisiksi rasvahapoiksi (VLCFA) tunnettuja rasvamolekyylejä. Tuloksena olevalla VLCFA: n kertymällä näyttää olevan tulehduksellinen vaikutus, joka tuhoaa vähitellen aivojen valkoisen aineen käsittävien solujen myeliinivaipan. Se heikentää myös suoraan lisämunuaisten ja kivesten toimintaa, jotka molemmat tuottavat hormoneja.
Miksi nämä solut vaikuttavat muihin kuin muihin, on edelleen epäselvää, koska VLCFA-pitoisuus on sama koko kehossa. Lisäksi korkeat VLCFA-pitoisuudet veressä eivät välttämättä vastaa ALD-oireita. Itse asiassa joillakin korkean pitoisuuden omaavilla ihmisillä on lievempiä oireita, kun taas naisilla on joskus veressä täysin normaalit VLCFA-arvot.
Yleisesti ottaen 99 prosentilla miehistä, joilla on ABCD1-mutaatio, on epänormaalit VLCFA-pitoisuudet.
Oireet
Vaikka lapsi perisi ABCD1-mutaation, oireet, joita he saattavat kokea, voivat vaihdella dramaattisesti. Loppujen lopuksi mutaatiossa (genotyypeissä) voi olla monia erilaisia muunnelmia, joista kukin vastaa taudin (fenotyypin) erilaista ilmentymistä.
Vaikka tutkijat eivät vielä ymmärrä täysin näitä muunnelmia, he ovat pystyneet kuvaamaan fenotyyppejä miesten ja naisten yhteisten ominaisuuksien, erityisesti taudin puhkeamisen iän ja tyypillisen kulun perusteella.
Miehet ALD-fenotyypit
Noin 35 prosenttia ALD-tapauksista kehittyy ennen 11-vuotiaita. Vaikka 21-37-vuotiaat miehet edustavat vieläkin suurempaa ryhmää (46 prosenttia), taudin ilmenemismuodot ovat usein vähemmän vakavia eivätkä joissakin tapauksissa voi koskaan edetä yli tietyssä vaiheessa.
Neljä yleisintä urospuolista fenotyyppiä voidaan kuvata laajasti seuraavasti:
- Lapsuuden aivojen ALD esiintyy 4–8-vuotiailla ja liittyy neurologisen toiminnan heikkenemiseen, mukaan lukien tarkkaavaisuushäiriö, emotionaalinen epävakaus, hyperaktiivisuus ja häiritsevä käyttäytyminen ja johtaa kohtauksiin, spastisuuteen, inkontinenssiin, motoristen taitojen menetykseen, sokeuteen ja lopulta reagoimaton dementia.
- Teini-ikäisten ALD esiintyy 11-21 välillä samoilla oireilla kuin lapsuuden aivojen ALD, vaikkakin kehittyy hitaammin.
- Adrenomyeloneuropatiaa (AMN) esiintyy 21 ja 37 välillä, ja sille on ominaista progressiivinen hermokipu (neuropatia), heikentynyt motorinen ja aistitoiminto sekä seksuaalinen toimintahäiriö. Noin 40 prosenttia etenee aivojen ALD: ksi.
- Aikuisten ALD on tyyppi, jolla on kaikki aivojen ALD: n tunnusmerkit, mutta ilman edeltäviä AMN-oireita.
Monilla alle 8-vuotiailla ALD-pojilla ei ole taudin aivojen muotoa, vaan he kehittävät sen sijaan Addisonin taudin, häiriön, jossa lisämunuaiset eivät tuota tarpeeksi hormoneja kehon normaaliin toimintaan. Tunnetaan myös nimellä lisämunuaisen vajaatoiminta, oireet ovat yleensä epäspesifisiä ja sisältävät väsymystä, pahoinvointia, ihon tummumista ja huimausta seisomisen yhteydessä.
On joitain henkilöitä, joilla on ABCD1-mutaatio ja joille ei kehity lainkaan ALD-oireita. On vaikea sanoa, kuinka monta on annettu, että ALD diagnosoidaan yleensä vain, jos oireita ilmenee. Vasta jos vastasyntyneen seulonta suoritetaan, lapsi voidaan tunnistaa ja jäljittää (lisätietoja testauksesta jäljempänä).
Naisten ALD-oireet
ALD-oireet naisilla kehittyvät yleensä vain aikuisiässä ja ovat huomattavasti lievempiä kuin miehillä. Itse asiassa useimmat alle 30-vuotiaat naiset ovat täysin ilman oireita. Ainoa poikkeus on Addisonin tauti, joka voi iskeä missä tahansa iässä, mutta vaikuttaa vain noin prosenttiin naisista, joilla on ALD.
Yleensä vasta 40-vuotiaiden jälkeen ilmenevät ensin tyypilliset oireet, jotka luokitellaan laajasti seuraavien fenotyyppien mukaan:
- Lievä myelopatia vaikuttaa 55 prosenttiin naisista, joilla on ALD, aiheuttaen epänormaaleja ja joskus epämiellyttäviä tuntemuksia jaloissa sekä liioiteltuja refleksejä.
- Kohtalaiselle tai vaikealle myelopatialle, joka vaikuttaa 15 prosenttiin naisista, on tunnusomaista miehen AMN-oireet, vaikkakin lievemmät.
- Aivojen ALD vaikuttaa vain noin 2 prosenttiin naisista, joilla on ALD.
Diagnoosi
ALD voi olla vaikea havaita, koska taudilla on niin monia muunnelmia ja se sekoitetaan usein muihin yleisempiin häiriöihin, varsinkin alkuvaiheessa. Tähän sisältyy huomion puute / hyperaktiivisuushäiriö (ADHD) ja multippeliskleroosi (MS), toinen hermodemyelinaation aiheuttama sairaus.
Jos epäillään ALD: tä, ensimmäinen vaihe olisi mitata VLCFA: n pitoisuus verinäytteessä. Tämä suoritetaan testillä, joka tunnetaan nimellä kaasukromatografia-massaspektrometria, joka voi havaita ja mitata spesifisiä yhdisteitä niiden valoa absorboivien ominaisuuksien perusteella. Jos VLCFA-arvot ovat korkeat, geneettinen testaus suoritettaisiin ABDC1-mutaation läsnäolon varmistamiseksi.
Jos aivo-oireet tunnistetaan, voidaan määrätä kuvantamistesti, joka tunnetaan nimellä magneettikuvaus (MRI). MRI, joka käyttää magneettikenttiä ja radioaaltoja elinten visualisointiin, pystyy mittaamaan aivojen valkoisen aineen pieniä muutoksia. Mahdolliset muutokset voidaan mitata järjestelmällä, joka tunnetaan nimellä Loes-pisteet ja joka arvioi aivojen poikkeavuuksien vakavuuden asteikolla 0-34. Kaikkia pisteitä yli 14 pidetään vakavina.
ALD-seulonta
Geneettistä testausta voidaan käyttää myös raskaana olevien naisten ja vastasyntyneiden seulomiseen ABCD1-mutaation varalta. ALD lisättiin suositeltuun yhtenäiseen seulontapaneeliin (RUSP), joka on liittovaltion luettelo geneettisistä sairauksista, joita suositellaan valtion vastasyntyneiden seulontatesteihin, vuonna 2016.
Seulonnan haaste on tietysti se, että ABCD1-mutaation läsnäolo ei voi ennustaa, kuinka vakavia oireet mahdollisesti ovat. Toisaalta se voi auttaa varmistamaan, että hoito toimitetaan välittömästi, jos oireita ilmenee.
Geneettistä testiä voidaan käyttää myös ennakkotarkastukseen. Tällöin, jos nainen testaa positiivisen ABCD1-mutaation, mikä tarkoittaa, että yksi hänen X-kromosomistaan kantaa ABCD1-mutaatiota, pariskunnalla on 50 prosentin mahdollisuus saada lapsi jonkinlainen ALD. Jos äiti antaa positiivisen tuloksen, voidaan testata myös isä, mutta on erittäin epätodennäköistä, että hänkin kantaa ABCD1-mutaatiota, ellei hänellä ole ALD: tä eikä häntä ole diagnosoitu.
Hoito
ABCD1-mutaation varhainen tunnistaminen on elintärkeää ALD: n tehokkaan hoidon aikaansaamiseksi. Tällä hetkellä käytetyistä hoidoista vain veren kantasolusiirto (tunnetaan myös nimellä hematopoieettinen kantasolusiirto) pystyy pysäyttämään myeliinihäviön, joka on keskeinen aivojen ALD: n kehittymisen kannalta.
Samaan aikaan hormonikorvaushoitoa voidaan käyttää Addisonin taudin hoitoon. Lorenzon öljy, ruokavalio, on puolestaan edelleen erittäin kiistanalainen hoito, jolla ei ole juurikaan kliinisiä todisteita sen käytön tukemiseksi.
Kantasolujen siirto
Hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) on monimutkainen prosessi, jossa ALD-lapsi altistetaan ensin suuriannoksiselle kemoterapialle ja mahdollisesti säteilylle immuunijärjestelmän heikentämiseksi siten, että se ei hylkää luovutettuja kantasoluja. Myöhemmin sovitetun luovuttajan kantasolut kerätään joko luuytimestä tai kiertävästä verestä ja siirretään vastaanottajalle.
Kun luuydin alkaa "omaksua" näitä soluja, se alkaa tuottaa proteiineja, jotka kykenevät hajottamaan kertyneen VLCFA: n, yleensä kuukausien tai jopa viikkojen kuluessa.
Vaikka HSCT: n on osoitettu pidentävän elämää ja estävän ALD: n tuhoisammat piirteet, hoidon tehokkuus voi vaihdella. Lisäksi prosessi itsessään on niin vaativa, että jotkut lapset, joilta on poistettu immuunijärjestelmä, kuolevat infektioon ennen hoidon hyötyjen saavuttamista. Tästä syystä HSCT suoritetaan vain, jos aivojen ALD: n oireet kehittyvät, nimittäin pojilla tai miehillä.
Ensimmäinen onnistunut elinsiirto tapahtui vuonna 1990, ja siitä lähtien on monia muita. Pojat reagoivat paremmin kuin aikuiset ja osoittavat yleensä huomattavaa parannusta Loes-pisteissään (MRI: stä aivojen poikkeavuuksien vakavuudesta). Vaikka elinsiirto ei välttämättä paranna kaikkia oireita, se näyttää estävän neurologisen tai psykiatrisen toiminnan heikkenemisen Minnesotan yliopiston tutkimuksen mukaan.
Yksi asia, jota HSCT ei palauta, on lisämunuaisen vajaatoiminta.
Miehillä suoritettuna HSCT näyttää pysähtyvän ALD: n oireiden sijaan. Vaikka henkinen toiminta on yleensä vakiintunut, motoriset toiminnot yleensä heikkenevät hoidosta huolimatta. Lisäksi Pariisin Hospital Necker-Enfants Malades -tutkimuksen mukaan elinsiirtoihin liittyvän kuoleman riski on suuri. Tutkimukseen osallistuneista 14 aikuisesta miehestä kuusi kuoli elinsiirron jälkeisen infektion suorana seurauksena.
Hormonikorvaushoito
Koska lisämunuaisen vajaatoimintaa, alias Addisonin tautia, ei voida kumota kantasolusiirrolla, tarvitaan hormonikorvaushoitoa korvaamaan hormonit, joita lisämunuaiset eivät tuota.
Oireiden vakavuudesta riippuen tämä voi sisältää:
- Suun kautta otettavat kortikosteroidilääkkeet, kuten prednisoni tai Cortef (hydrokortisoni), joka otetaan 1-3 kertaa päivässä
- Suun kautta otettava Florinef (fludrokortisoniasetaatti) kerran tai kahdesti päivässä
Kortikosteroidi-injektioita voidaan antaa, jos et siedä oraalisia versioita. Hormonikorvaushoidon sivuvaikutuksia ovat:
- Pahoinvointi
- Päänsärky
- Unettomuus
- Mieliala muuttuu
- Hitaasti haavan paranemista
- Helppo mustelma
- Lihas heikkous
- Kuukautiskierron muutokset
- Kouristukset
- Korkea verenpaine
- Osteoporoosi
- Glaukooma
Lorenzon öljy
Lorenzon öljy oli hoito, jonka Augusto ja Michaela Odone kehittivät vuonna 1985 viimeisenä pyrkimyksenä parantaa heidän poikaansa, Lorenzoa, joka oli jo kokenut vakavia ALD: n aivo-oireita. Rypsiöljystä ja oliiviöljystä koostuvan hoidon uskottiin aluksi pysäyttävän ja jopa kääntävän taudin etenemisen.
Vaikka Lorenzon öljy voi itse asiassa normalisoida VLCFA-pitoisuudet veressä, sen käytön ei ole osoitettu hidastavan neurologista heikkenemistä tai parantavan lisämunuaisen toimintaa. Tämä viittaa siihen, että VLCFA: lla on vähemmän merkitystä taudin etenemisessä, kun se on todettu.
Lisäksi ei ole todisteita siitä, että Lorenzon öljy voi joko estää tai viivästyttää ALD: n kehittymistä ihmisillä, joilla on ABCD1-mutaatio ja joilla ei ole oireita, korostaen edelleen, kuinka paljon meidän on vielä opittava taudista.
.jpg)
