dlerick / Getty Images
Kun ne otettiin ensimmäisen kerran käyttöön vuonna 2015, uusi kolesterolilääkkeiden luokka - PCSK9-estäjät - aiheutti paljon huutoa lehdistössä ja jopa kardiologisessa yhteisössä. Ensimmäisten FDA: n hyväksymien PCSK9-estäjien - Repatha (evolucumabi) ja Praluent (alirokumabi) - osoitettiin olevan erittäin tehokkaita vähentämään LDL-kolesterolia ("huono" kolesteroli), ja monet asiantuntijat olivat optimistisia siitä, että nämä lääkkeet osoittautuisivat erinomaiseksi vaihtoehdoksi. ihmisille, joilla oli vaikeuksia ottaa statiineja tai jotka eivät halua ottaa niitä.
Siitä lähtien (kuten usein tapahtuu uusien, erittäin mainostettujen lääkkeiden kohdalla), kokemus on lievittänyt tätä alkuperäistä innostusta, ja lääkärit ovat kehittäneet realistisempia odotuksia PCSK9-estäjille.
Kaksi suurta kliinistä tutkimusta on nyt osoittanut lopulliset hyödyt sekä Repathalle (evolokumabi) että Praluentille (alirokumabi) merkittävien kardiovaskulaaristen tapahtumien vähentämisessä. Vastauksena hintatarpeisiin lääkevalmistajat ovat myös laskeneet näiden lääkkeiden hintoja ja laajentaneet alennusohjelmia, mikä tekee niistä edullisempia.
Kuinka PCSK9-estäjät toimivat?
PCSK9: n estäjät ovat monoklonaalisia vasta-aineita, jotka sitoutuvat ja estävät kolesterolia säätelevää entsyymiä, nimeltään proproteiinikonvertaasin subtilisiini / kexiini 9 "(PCSK9). Häiritsemällä PCSK9-entsyymiä tämä lääkeryhmä voi vähentää huomattavasti verenkierrossa olevaa LDL-kolesterolia. Se toimii kuten Tämä:
Maksasolujen pinta sisältää LDL-reseptoreita, jotka sitovat kiertäviä LDL-hiukkasia (jotka sisältävät LDL-kolesterolia) ja poistavat ne verestä. Sekä LDL-hiukkaset että LDL-reseptorit siirretään sitten maksasoluihin, joissa LDL-hiukkaset hajotetaan toisistaan. LDL-reseptorit palaavat sitten maksasolujen pinnalle, missä ne voivat "vangita" enemmän LDL-hiukkasia.
PCSK9 on säätelyproteiini, joka sitoutuu myös maksasolujen LDL-reseptoreihin. PCSK9: n sitomia LDL-reseptoreita ei kierrätetä takaisin solun pinnalle, vaan ne hajotetaan solun sisällä.
Siksi PCSK9 rajoittaa maksan kykyä poistaa LDL-kolesterolia verenkierrosta. Estämällä PCSK9: n nämä uudet lääkkeet parantavat tehokkaasti maksan kykyä poistaa LDL-kolesteroli verenkierrosta ja vähentää LDL-pitoisuuksia veressä.
Kun PCSK9-estäjä lisätään suuriannoksiseen statiinihoitoon, LDL-kolesterolitasot ajetaan rutiininomaisesti alle 50 mg / dl ja usein 25 mg / dl tai alle.
PCSK9-estäjät
Kun PCSK9-säätelyproteiini löydettiin 2000-luvun alussa, tiedemiehet havaitsivat heti, että tämän proteiinin estämisen pitäisi johtaa merkittävästi alentuneisiin LDL-kolesterolitasoihin. Lääkeyritykset aloittivat välittömästi kilpailun PCSK9-estäjien kehittämiseksi.
On vaikuttavaa, että tämä kohdennettu ponnistus johti niin nopeasti tehokkaiden PCSK9-estäjien kehittämiseen ja hyväksymiseen. Molemmat saatavilla olevat lääkkeet - Amgenin kehittämä Repatha ja Sanofin ja Regeneronin kehittämä Praluent - ovat monoklonaalisia vasta-aineita. Monoklonaalisen vasta-aineen etuna on, että se on suunniteltu vaikuttamaan vain kohdeproteiiniin (tässä tapauksessa PCSK9), ja teoriassa ainakin missään muualla.
Molemmat käytettävissä olevat lääkkeet on annettava ihonalaisena injektiona (kuten insuliinihoito), ja ne annetaan kerran tai kahdesti kuukaudessa.
Kliiniset tutkimukset PCSK9-estäjien kanssa
Varhaiset kliiniset tutkimukset tehtiin evolukumabilla (OSLER-tutkimukset) ja alirokumabilla (ODYSSEY-tutkimukset), joiden tarkoituksena oli arvioida näiden uusien lääkkeiden turvallisuutta ja siedettävyyttä.
Näissä kokeissa yli 4500 potilasta, joiden kolesterolitaso oli osoittautunut vaikeaksi hoitaa, sai yhtä tai toista näistä lääkkeistä. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko PCSK9-estäjä yhdessä statiinilääkkeen kanssa tai pelkkä statiinilääke. Ota huomioon, ettäyhtään potilasta ei hoidettu vain PCSK9-estäjällä. Kaikki tutkimuksen osallistujat saivat statiineja.
Tulokset kaikissa näissä tutkimuksissa olivat samanlaiset - LDL-kolesteroli laski PCSK9-estäjää saaneilla potilailla noin 60% verrattuna pelkästään statiinilla hoidettuihin kontrolliryhmiin. Näitä varhaisia kokeita ei ole suunniteltu erityisesti mittaamaan kardiovaskulaaristen tulosten parannuksia, mutta havaitut tulokset ihmisiltä, jotka satunnaistettiin saamaan PCSK9-estäjää, näyttivät lupaavilta.
Loppuvuodesta 2016 GLAGOV-tutkimus osoitti, että 968 potilaalla, joilla oli sepelvaltimotauti (CAD) ja jotka satunnaistettiin joko evolokumabin sekä statiinin tai pelkästään statiinin hoitoon, evolokumabia saaneet kokivat (keskimäärin) 1%: n määrän vähenemisen heidän ateroskleroottisista plakkeistaan - melko suotuisa tulos.
Ensimmäinen suuri tutkimus, joka on suunniteltu PCSK9-estäjän kliinisten tulosten arvioimiseksi, FOURIER-tutkimus, julkaistiin vuoden 2017 alussa. Tähän suureen tutkimukseen osallistui yli 27 000 ihmistä, joilla oli CAD, ja satunnaistettiin heidät saamaan evolokumabia sekä statiinia pelkkään statiiniin verrattuna. Keskimääräisen 22 kuukauden seuranta-ajan jälkeen kliiniset tulokset evolokumabiryhmässä paranivat merkittävästi tilastollisesta näkökulmasta, vaikkakin vain vaatimattomassa määrin. Erityisesti sydänkohtauksen riski pieneni 1,5%, invasiivisen lääkehoidon tarvitsemisen riski myös 1,5% ja aivohalvauksen riski 0,4%. Kuolemien ilmaantuvuus ei vähentynyt merkittävästi. Vaikka on todennäköistä, että kliinisen hyödyn suuruus paranee pidempien seuranta-aikojen myötä, dokumentointi varmista, että näin on, kestää vielä muutaman vuoden.
Marraskuussa 2018 ODYSSEY-OUTCOMES-tutkimusten tulokset julkaistiin alirokumabia varten: tutkijat havaitsivat viime kädessä, että toistuvien kardiovaskulaaristen tapahtumien riski oli pienempi alirokumabia saaneilla kuin lumelääkettä saaneilla.
Sivuvaikutukset PCSK9-estäjien kanssa
Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin PCSK9-estäjiä, suurimmalla osalla potilaista oli ainakin joitain sivuvaikutuksia - lähinnä ihoreaktioita injektiokohdassa, mutta haittavaikutuksiin sisältyi myös lihaskipua (samanlainen kuin statiinien lihassivuvaikutukset) ja neurokognitiivisia ongelmia (erityisesti amnesia). muistin heikkeneminen). Alkuperäisissä tutkimuksissa tämä jälkimmäinen sivuvaikutus havaittiin noin yhdellä prosentilla potilaista, jotka satunnaistettiin PCSK9-estäjälle.
Kognitiivisten ongelmien ilmaantuvuus on alhainen, mutta on nostanut joitain varoituslipuja. FOURIER-tutkimuksen alatutkimuksessa evolokumabia ja statiinia saaneiden ihmisten välillä ei ollut merkittäviä eroja kognitiivisessa toiminnassa verrattuna pelkästään statiinia saaneisiin. Kysymys on kuitenkin edelleen, voiko kolesterolitasojen ajaminen hyvin matalalle pitemmälle ajanjaksolle lisätä kognitiivisen heikkenemisen riskiä, mitä lääkkeitä käytetäänkin tekemään niin. Jälleen tarvitaan pitkän aikavälin seurantaa, jotta saisimme paremman käsityksen tästä tärkeästä kysymyksestä.
PCSK9-estäjät näkökulmasta
PCSK9-estäjät voivat todellakin osoittautua merkittäväksi läpimurroksi kolesterolin hoidossa ja kardiovaskulaarisen riskin vähentämisessä. Huolimatta siitä, että monet kardiologit ovat ilmaisseet innostuksen, meidän on kuitenkin pidettävä asiat toistaiseksi oikeassa perspektiivissä.
Ensinnäkin, vaikka näiden uusien lääkkeiden kardiovaskulaariset tulokset näyttävät parantuneen merkittävästi (suhteellisen lyhytaikaisissa tutkimuksissa), parannuksen laajuus ei ole toistaiseksi kovin suuri. Pitkän aikavälin seuranta on tarpeen, jotta voidaan todella nähdä, kuinka paljon hyötyä näistä lääkkeistä on - ja erityisesti siitä, antavatko he lopulta pitkäaikaisen kuolleisuusetun.
Toiseksi, kuten kaikki modernit "suunnittelulääkkeet" (lääkkeet, jotka on räätälöity tietylle molekyylikohteelle), PCSK9-estäjät ovat edelleen kalliita. Niiden käyttö, ainakin alkuvuosina, rajoittuu melkein varmasti ihmisiin, joilla on erittäin suuri riski ja joiden riskiä ei voida vähentää merkittävästi statiinien avulla - kuten perinnöllistä hyperkolesterolemiaa sairastavilla.
Kolmanneksi, vaikka näistä lääkkeistä puhutaan statiinihoidon korvikkeena, meidän on huolellisesti huomattava, että tähänastiset kliiniset tutkimukset ovat käyttäneet niitälisäksistatiineja eikä statiinien sijaan. Meillä ei todellakaan ole kliinisiä tietoja, jotka voisivat kertoa meille, voivatko ne osoittautua elinkelpoisiksi statiinikorvikkeiksi.
Neljänneksi, vaikka PCSK9-lääkkeiden turvallisuusprofiili on toistaiseksi vaikuttanut lupaavalta, on vielä avoimia kysymyksiä; erityisesti siitä, voiko kolesterolin ajaminen erittäin matalalle tasolle pitkäksi ajaksi osoittautua ainakin osittain haitalliseksi, etenkin kognitiivisen toiminnan suhteen.
Sana Verywelliltä
PCSK9-estäjät ovat uusi kolesterolia alentavien lääkkeiden luokka, jotka vähentävät kolesterolia erittäin tehokkaasti, ainakin pariksi statiinilääkkeen kanssa. Ne ovat osoittautuneet varsin hyödyllisiksi ihmisille, joilla on vaikeasti hoidettava kolesteroli, ja uusimpien kliinisten tutkimusten perusteella ei ole enää epävarmuutta siitä, kuinka hyvin ja kuinka paljon ne parantavat kliinisiä tuloksia.
