Kuinka lähellä olemme HIV: n toiminnallista parannuskeinoa?

Toiminnallinen parannuskeino on näyttöön perustuva hypoteesi, jonka avulla HIV voidaan pitää kurissa ilman antiretroviruslääkkeitä. Toisin kuin sterilointirokote, joka eliminoisi HIV: n kokonaan kehosta, toiminnallinen parannuskeino palvelee enemmän pysyvän remission tavoin, jolloin virus ei kykene aiheuttamaan sairauksia, vaikka viruksen jälkiä olisikin jäljellä.

Toiminnallisen parannusmahdollisuuden ympärillä on ollut paljon innostusta ja melkein yhtä paljon kiistoja. Françoise Barré-Sinoussi, Nobel-palkittu ja HIV-löydöjä, totesi vuonna 2014 olevansa "henkilökohtaisesti vakuuttunut siitä, että voimme saavuttaa pysyvän remission - toiminnallisen parannuksen".

Toiset, kuten Bruce Walker, totesi HIV-tutkija ja Harvardin yliopiston Ragon-instituutin johtaja, ovat edelleen varovaisia, mikä viittaa siihen, että toiminnallinen parannuskeino, sellaisena kuin se on tällä hetkellä, on "epätodennäköistä" ja että HIV: n käsityksessä on täytettävä suuret aukot ennen todellista skaalautuva ratkaisu löytyy.

Kuinka toiminnallinen parannuskeino voi toimia

Yksi suurimmista tutkijoiden kohtaamista haasteista on, että HIV ei vain leviä veressä ja uppoutuu nopeasti koko kehon soluihin ja kudoksiin (ns. Piileviin säiliöihin), missä immuunijärjestelmä on suojattu havaitsemiselta ja voi jatkua jopa kasvoissa täydellisen viruksen tukahduttamisen.

Koska virus ei replikoidu aktiivisesti - vaan sitä siirretään pikemminkin passiivisesti, kun isäntäsolu replikoituu - antiretroviruslääkkeet eivät suuresti vaikuta siihen (koska antiretroviruslääkkeet toimivat keskeyttämällä viruksen elinkaaren vaihe - ei isäntäsolun).

Toimivan parannuksen aikaansaamiseksi viruksen palauttamiseksi ei tarvitse ylittää yhtä, vaan useita esteitä. Viime vuosina tiedemiehet ovat kutsuneet tämän "kick-kill" (tai "shock-and-kill") -strategiaksi, jolle on saavutettava kaksi ensisijaista tavoitetta.

Käänteinen virusviive

Strategian ensimmäinen tavoite on vapauttaa HIV: n piilevä "proviraalinen" muoto piilotetuista säiliöistä ja tuoda virus ulos. Tähän mennessä tutkijoilla on ollut jonkin verran menestystä tässä käyttämällä erilaisia ​​lääkkeitä, joilla on latenssia kääntäviä ominaisuuksia. Näihin kuuluvat histonideasetylaasin (HDAC) estäjät, joita käytetään yleisesti mielialan stabiloijina tai epilepsian ja syöpien, kuten T-solulymfooman, hoitoon.

Vaikka monet näistä lääkkeistä ovat osoittaneet lupauksia, tulokset eivät ole toistaiseksi jääneet alle todisteiden siitä, että ne yksin voivat puhdistaa virussäiliöt kokonaan.

Haasteista tiedemiehet eivät edelleenkään ole edes varmoja siitä, kuinka laajat latentit säiliöt ovat ja miksi tietyt solut ja kudokset vaikuttavat enemmän kuin toiset.

Lisäksi on todisteita siitä, että piilevät virukset voivat muuttua pidempään kuin henkilöllä on HIV, mikä luo laajan monimuotoisuuden HIV-variantteja. Tämä viittaa joihinkin siihen, että piilevistä säiliöistä tulee ajan mittaan vähemmän itsenäisiä, mikä helpottaa ristiininfektiota edestakaisin veren ja piilevien säiliöiden välillä.

Kaikki nämä asiat aiheuttavat haasteita viruksen viivästymisen kääntämisessä. Latenssia vaihtavien lääkkeiden annosten lisääminen voi auttaa, mutta kuten kaikki lääkkeet, tämäkin aiheuttaa toksisuuden vaaran. Tutkimus on käynnissä.

Viruksen puhdistaminen tai hallinta

Jos ja kun tutkijat pystyvät puhdistamaan virussäiliöt, seuraava askel olisi joko puhdistaa virukset ennen kuin ne voivat palauttaa säiliöt (sterilointilääke) tai hallita viruksia niin, että sekä piilevä HIV että verenkierrossa oleva HIV ovat alle mahdollisen tason aiheuttaa immuunivammoja (toiminnallinen parannuskeino).

Antiretroviraalinen hoito yksinään ei todennäköisesti auta, koska se ei voi pysäyttää säiliöiden palauttamista. Tätä tarkoitusta varten useimmat tutkijat ovat yhtä mieltä siitä, että tarvitaan useita aineita.

Joidenkin tällä hetkellä tutkittavien lähestymistapojen joukossa:

• Laajasti neutraloivat vasta-aineet: Tunnetaan myös nimellä BnAbs, nämä ovat immuuniproteiineja, jotka pystyvät tappamaan suurimman osan HIV-muunnoksista. Nämä vasta-aineet on tunnistettu alaryhmässä ihmisiä, joita kutsutaan eliitin kontrollereiksi, joissa HIV ei edisty tartunnan jälkeen. Joillekin BnAbs tarjoaa parhaan lupauksen toiminnallisesta parannuksesta, koska nykyiset rokotemallit eivät missään nimessä kykene neutraloimaan tuota maailmanlaajuisesti levinnyttä HIV-muunnosta.
• Rokotteet: Vaikka pelkästään rokotteet eivät välttämättä kykene parantamaan HIV: tä, jotkut tutkittavat voivat pystyä tarjoamaan kestävän immuniteetin virukselle - joka ei ehkä ole steriloiva, mutta tarpeeksi oireettoman (oireettoman) infektion aikaansaamiseksi. Useat kokeelliset T-solurokotteet, joita käytetään yhdessä HDAC-estäjän romidepsiinin kanssa, ovat osoittaneet lupauksen, vaikkakaan ei vielä niin pitkälle, että remissiolupaus voidaan saavuttaa.
• Nef-estäjät: Kun HIV tartuttaa solun, se käyttää negatiivisena tekijänä (Nef) kutsuttua proteiinia korvaamaan solun pinnalla olevan proteiinin, joka "kertoo" immuunijärjestelmälle, kun se on saanut tartunnan. Näin tekemällä HIV pystyy tartuttamaan ja leviämään tehokkaammin. Tutkijat ovat nyt havainneet, että tietyt aineet, kuten pleikomakrolideina tunnettu antibioottiluokka, voivat poistaa Nefin käytöstä ja voivat auttaa kehoa hallitsemaan paremmin HIV: tä yksin.

Tällaisia ​​uusia lähestymistapoja tarvitaan ennen kuin todellinen toiminnallinen parannuskeino löytyy.

Todisteet toiminnallisen parannuksen tueksi

Vaikka toiminnallisen parannuksen tutkimus on ollut käynnissä jo vuosia, oli kaksi tapahtumaa, jotka antoivat perustavanlaatuisen todistuksen käsitteestä.

Ensimmäinen oli Timothy Brown (alias"Berliinin potilas"), joka oli ensimmäinen vain pienistä kourallisista ihmisistä, jotka "paransivat" HIV: stä. Berliinissä asuvalle HIV-positiiviselle amerikkalaiselle Brownille tehtiin vuonna 2009 kokeellinen luuydinsiirto akuutin myelooisen leukemian hoitamiseksi. Lääkärit valitsivat kantasolujen luovuttajan kahdella kopiolla geneettisestä mutaatiosta, nimeltään CCR5-delta-32, jonka tiedetään vastustavan HIV: tä harvinaisessa eliittiohjaajien populaatiossa.

Tuloksena saatu parannus antoi todisteita siitä, että HIV voitaisiin itse asiassa poistaa kokonaan kehosta. Silti menettely oli liian kallis ja vaarallinen, jotta sitä voitaisiin pitää kannattavana vaihtoehtona.

Vuotta myöhemmin, vuonna 2010, tutkijat pystyivät eristämään kaksi BnAb: tä nimeltä VRC01 ja VRC02 useista eliittiohjaimista, jotka kykenivät neutraloimaan yli 90% HIV-muunnoksista laboratoriotutkimuksissa.

Tulokset tarjosivat tutkijoille toivoa, että sama vasta-ainepuolustus, jota luonnollisesti esiintyy eliittiohjaimissa - jotka muodostavat yhden 500: sta HIV-potilaasta - voidaan jonain päivänä kopioida muissa kuin eliitti-kontrollereissa.

Näiden ja vastaavien tapausten oivallukset ovat antaneet tutkijoille mallin, johon toiminnallinen parannustutkimus perustuu suurelta osin.

Sana Verywelliltä

Niin lupaavalta kuin tutkimus saattaa tuntua, ne herättävät yhtä monta kysymystä kuin vastaukset. Vaikka tutkijat edelleen avaavat hiviä ympäröiviä salaisuuksia, mikään edistyksistä ei edes epämääräisesti osoita, että olemme lähellä HIV-lääkettä tai että hivin ehkäisyä ja hoitoa koskevat säännöt ovat muuttuneet.

Jos on, on välttämätöntä pysyä valppaana - ja etsiä tarvittaessa testausta ja hoitoa - edelleen yhtä tärkeänä kuin koskaan.