Yli 35 vuoden tutkimuksesta huolimatta tiedemiehet eivät ole vielä löytäneet parannuskeinoa ihmisen immuunikatovirukselle (HIV): virukselle, joka aiheuttaa hankitun immuunipuutosoireyhtymän (AIDS).
Antiretroviraalinen hoito (ART) on ollut merkittävä läpimurto, joka auttaa tukahduttamaan virusta, mutta se ei ole parannuskeino. Ja vaikka on ollut muutamia hyvin julkistettuja tapauksia, joissa HIV: n sanotaan parantuneen - mukaan lukien Timothy Brown, alias Berliinin potilas -, ei ole vielä olemassa lähestymistapaa, jolla HIV voidaan johdonmukaisesti ja turvallisesti poistaa yksilöllisesti , vielä vähemmän maailmanlaajuisesti. Silti edistytään.
TEK IMAGE / SCIENCE PHOTO LIBRARY / Getty Images
Haasteet
On useita syitä, miksi hiv / aids-hoidon löytäminen on ollut niin pitkä haaste haasteen jälkeen. HIV on niin monimutkainen, monipuolinen, jatkuvasti muuttava virus, että sen on vaikea pysyä mukana.
Joitakin HIV-tutkimuksen nykyisistä yleisistä haasteista ovat:
- Tavoittaa väestö, jolla on suurin riski HIV-tartunnalle ja tartunnalle
- Sen varmistaminen, että tutkimus tapahtuu osallistujien täysin tietoisella suostumuksella, mikä tarkoittaa, että he ymmärtävät täysin tutkimuksen riskit ja edut
- Kehitetään turvallisia ja tehokkaita HIV-rokotekandidaatteja testattaviksi kliinisissä tutkimuksissa sekä kädellisillä että ihmisillä
- Parempi käsitys ihmisten immuunivastemekanismeista
- Hiv-komorbiditeettien huomioon ottaminen tutkimuksessa, joten mahdollinen parannuskeino hyödyttää mahdollisimman monia ihmisiä
- Keskittyminen lisääntyneeseen remissiotutkimukseen havaittu harvinaisilla potilailla, jotka ovat lopettaneet hoidon
- Määritetään tarkalleen, mitä tarkoitetaan HIV: n "parantamisella"
- HIV: tä edelleen ympäröivän leimautumisen vähentäminen tavoitteena vähentää sen vaikutusta HIV-tutkimukseen osallistumiseen
- Parempi käsitys HIV-infektioiden tehokkaasta hoidosta ja hoidon epäonnistumisten hallinnasta
Vaihteiston vähennys
Vaikka se ei sinänsä ole "parannuskeino", "hoito ennaltaehkäisyyn" (TasP) -strategia - johon sisältyy päivittäisten HIV-lääkkeiden ottaminen - on ollut erittäin tehokas vähentämään tartuntoja jo HIV-positiivisilla.
Lisäksi vuonna 2020 ilmoitettiin, että HIV-tartunnan saaneiden elinajanodote Yhdysvalloissa oli sama kuin niillä, jotka eivät olleet koskaan olleet saaneet virusta - vaikka heillä oli paljon vähemmän hyvää terveyttä.
Ihannetapauksessa seuraava askel on turvallisen ja tehokkaan HIV-rokotteen kehittäminen, mutta tutkimuksen etenemisellä on tällä hetkellä joitain haasteita.
Geneettinen vaihtelu
Yksi merkittävimmistä esteistä laajalti tehokkaan HIV-rokotteen luomiselle on viruksen geneettinen monimuotoisuus ja vaihtelu.
Replikointisyklin haaste
Sen sijaan, että pystyisivät keskittymään yhteen HIV-kantaan, tutkijoiden on otettava huomioon, että se replikoituu niin nopeasti, mikä voi aiheuttaa mutaatioita ja uusia kantoja. HIV: n replikaatiojakso kestää hieman yli 24 tuntia.
Ja vaikka replikaatioprosessi on nopea, se ei ole tarkin - tuottaa useita mutatoituja kopioita joka kerta, jotka sitten muodostavat uusia kantoja, kun virus siirtyy eri ihmisten välillä.
Esimerkiksi HIV-1: ssä (yksittäinen HIV-kanta) on 13 erillistä alatyyppiä ja alatyyppejä, jotka ovat yhteydessä toisiinsa, 15 - 20% vaihtelua alatyyppien sisällä ja jopa 35% vaihtelua alatyyppien välillä.
Tämä ei ole vain haaste rokotteen luomisessa, vaan myös siksi, että jotkut mutatoidut kannat ovat resistenttejä ART: lle, mikä tarkoittaa, että joillakin ihmisillä on aggressiivisempia viruksen mutaatioita.
Latentit säiliöt
Jatkuvasti kehittyvien ja mutatoituvien HIV-kantojen lisäksi toinen haaste rokotteen kehittämisessä on piileviä säiliöitä. Ne ovat vakiintuneet HIV-infektion varhaisessa vaiheessa, ja ne voivat tehokkaasti "piilottaa" viruksen immuunitunnistukselta sekä ART: n vaikutuksilta.
Tämä tarkoittaa, että jos hoito lopetetaan koskaan, piilevästi infektoitu solu voidaan aktivoida uudelleen, jolloin solu alkaa tuottaa uudelleen HIV: tä.
Vaikka ART voi estää HIV-tasoja, se ei voi poistaa piileviä HIV-säiliöitä - mikä tarkoittaa, että ART ei pysty parantamaan HIV-infektiota.
Immuunipuhdistus
Pitkäkestoisen HIV-infektion mukana on myös immuunipuhdistuksen haaste. Tämä on asteittainen menetys immuunijärjestelmän kyvyssä tunnistaa virus ja käynnistää asianmukainen vaste.
Kaikentyyppiset HIV-rokotteet, aids-parannuskeinot tai muu hoito on luotava ottamalla huomioon immuunivaje, etsimällä tapoja puuttua ihmisen immuunijärjestelmän heikkeneviin ominaisuuksiin ajan myötä.
Varhainen edistyminen
Vaikka edistyminen HIV: n parantamisessa on ollut hidasta, matkan varrella on edelleen ollut toivoa. Tämä osoittaa, että tutkijat saattavat olla lähempänä laajasti tehokasta hoitoa.
Berliinin potilas
Ehkä tunnetuin tapaus on tähän mennessä ollut Timothy Brown, joka tunnetaan myös nimellä "Berliinin potilas", jonka katsotaan olevan ensimmäinen henkilö, joka on "toiminnallisesti parantunut" HIV: stä.
Monikeristään huolimatta Brown syntyi Yhdysvalloissa, mutta diagnosoitiin HIV vuonna 1995 opiskellessaan Saksassa. Kymmenen vuotta myöhemmin hänellä diagnosoitiin akuutti myelooinen leukemia (AML) ja vaati kantasolusiirtoa, jotta hänellä olisi mahdollisuudet selviytyä syövästä.
Kun lääkärit huomasivat, että Brown täsmää 267 luovuttajan kanssa (monet ihmiset eivät löydä yhtä ottelua), he päättivät käyttää sellaista, jolla oli mutaatio nimeltä CCR5-delta 32, jonka uskotaan pystyvän indusoimaan HIV-immuniteetin.
Kolme kuukautta helmikuussa 2007 suoritetun elinsiirron jälkeen HIV: tä ei enää havaittu Brownin veressä. Ja vaikka hänellä jatkui leukemian komplikaatioita - ja hän tarvitsi lisää kantasolusiirteitä -, Brownin HIV-infektio ei palannut. Näin jatkui hänen kuolemaansa vuonna 2020 leukemiasta saakka.
Bostonin Brighamin ja naissairaalan lääkärit yrittivät käyttää samanlaista kantasolusiirrotekniikkaa kahdella potilaalla vuosina 2008--2012, mutta käyttämättä luovuttajia delta 32 -mutaation kanssa. Vaikka potilailla oli alun perin 10 ja 13 kuukauden ajan havaitsematon HIV-taso, he molemmat myöhemmin kokivat viruksen.
Lontoon potilas
Vuonna 2019 julkaistu tutkimus antoi tietoja toisesta henkilöstä - Adam Castillejosta, joka tällä kertaa tunnetaan nimellä "Lontoon potilas" - joka näyttää myös olevan parantunut HIV: stä.
Hänen tilanteensa oli samanlainen kuin Brownin siinä mielessä, että hänellä oli syöpä, hän sai kemoterapiaa immuunijärjestelmänsä tuhoamiseksi ja sieltä kantasolusiirto käyttäen luovuttajasoluja, joilla oli geneettinen mutaatio, joka johtaa HIV-immuniteettiin.
Toistaiseksi on kliinistä näyttöä siitä, että Castillejo on ollut HIV-1-remissiossa 30 kuukautta ilman havaittavaa replikaatiokykyistä virusta, vaikka on epäselvää, jatkuuko se.
Ja vaikka kantasolusiirron käyttö HIV-immuniteetin tuottamiseksi on saattanut olla menestyksekästä Brownille ja Castillejolle, sitä ei käytetä nykyisessä muodossaan säännöllisessä kliinisessä käytännössä milloin tahansa pian.
Tämä monivaiheinen prosessi ei ole vain kallista, vaan siihen liittyy myös liikaa potentiaalisia riskejä ja haittoja.
Koska sekä Brownilla että Castillejolla oli syöpä ja tarvitsivat joka tapauksessa kantasolusiirron, oli delta 32 -mutaation omaavan luovuttajan löytäminen järkevää. Se ei kuitenkaan ole toteuttamiskelpoinen vaihtoehto henkilölle, jolla ei ole syöpää, käymään tämä erityinen hoitojakso.
Hoidon käytännön rajoituksista huolimatta nämä tapaukset tarjosivat tutkijoille oivalluksia, jotka ovat edenneet HIV-parannustutkimusta merkittävällä tavalla.
Kantasolupohjainen geeniterapia
Yksi hoitomuoto, joka osoittaa alkupotentiaalin, on kantasolupohjainen geeniterapia - lähestymistapa, josta Brownin tapaus on suurelta osin tietoinen.
Sen tarkoituksena on muodostaa HIV-immuunijärjestelmä uudelleen siirtämällä geneettisesti muokatut hematopoieettiset kantasolut anti-HIV-geeneillä, jotka voivat paitsi itse uusiutua myös lisääntyä ja erilaistua kypsiksi immuunisoluiksi.
Varhaisessa kantasolupohjaisessa geeniterapiatutkimuksessa on ollut jonkin verran menestystä.
Vuonna 2018 tehdyssä tutkimuksessa, johon osallistui HIV-tartunnan saaneita makaki-apinoita, havaittiin, että geenin muokkaamien kantasolujen siirto pystyi merkittävästi pienentämään lepotilassa olevien "virussäiliöiden" kokoa, jotka voisivat aktivoitua tuottaakseen lisää viruskopioita.
Kädellisten kanssa on sittemmin edistytty. Vuoden 2021 tutkimuksen mukaan tutkijat määrittivät kaavan, joka ennustaisi ihanteellisen kantasolujen annoksen HIV: n parantamiseksi.
Tehdä vielä työtä
Vaikka lähestymistapa on osoittautunut lupaavaksi kädellisissä, se ei ole missään tapauksessa toistettavissa maailmanlaajuisesti.
Nyt tavoitteena on toistaa Brownin ja Castillejon kantasolusiirteiden vaikutukset muilla ihmisillä, mutta ilman toksisuutta joudutaan ensin suorittamaan kemoterapia.
Neutraloivat vasta-aineet
Jotkut tähän mennessä lupaavimmista rokotemalleista sisältävät laajasti neutraloivia vasta-aineita (bNAbs) - harvinaista vasta-ainetyyppiä, joka pystyy kohdistamaan suurimman osan HIV-muunnoksista.
BNAb: t löydettiin ensin useista HIV-eliitin kontrolloijista - ihmisistä, joilla näyttää olevan kyky tukahduttaa viruksen replikaatio ilman ART: ta ja joilla ei ole todisteita taudin etenemisestä. Jotkut näistä erikoistuneista vasta-aineista, kuten VRC01, pystyvät neutraloimaan yli 95% HIV-muunnoksista.
Tällä hetkellä rokotetutkijat yrittävät stimuloida bNAb: iden tuotantoa.
Apinoilla vuonna 2019 tehty tutkimus osoittaa lupauksen. Saatuaan yhden laukauksen HIV-rokotteesta, kuusi 12 apinasta tutkimuksessa kehitti vasta-aineita, jotka viivästyttivät merkittävästi infektiota ja kahdessa tapauksessa jopa estivät sen.
lupaukset osoittavat
Tämä lähestymistapa on edelleen ihmiskokeiden alkuvaiheessa, vaikka maaliskuussa 2020 ilmoitettiin, että tutkijat pystyivät ensimmäistä kertaa suunnittelemaan rokotteen, joka indusoi ihmissoluja tuottamaan bNAb: itä.
Tämä on merkittävä kehitys seuraavien vuosien aikaisempien tutkimusten jälkeen, joita tähän asti on pysäyttänyt vankan tai spesifisen bNAb-vasteen puute.
Latenssin kääntäminen
Ennen kuin tutkijat pystyvät "tyhjentämään" piilevät HIV-säiliöt, on epätodennäköistä, että mikään rokote tai terapeuttinen lähestymistapa hävittäisi viruksen kokonaan.
Jotkut aineet, mukaan lukien syöpähoidossa käytettävät HDAC-estäjät, ovat osoittaneet lupauksensa, mutta eivät ole vielä kyenneet saavuttamaan korkeita puhdistumia vaarattomiksi. Tämän lisäksi tutkijat eivät ole varmoja siitä, kuinka laajoja nämä säiliöt todella ovat.
Silti toivotaan, että latenssia vaihtavan aineen yhdistäminen rokotteeseen (tai muihin steriloiviin aineisiin) voi onnistua parantavalla, kokeellisella strategialla, joka tunnetaan nimellä "kick-and-kill" (alias "shokki ja tappo"). jota tutkitaan parhaillaan.
Potku ja tappaa -strategia
Se on kaksivaiheinen prosessi:
- Ensinnäkin lääkkeitä, joita kutsutaan latenssia kääntäviksi aineiksi, käytetään immuunisoluihin piilevän piilevän HIV: n uudelleenaktivoimiseksi ("potku" tai "sokki").
- Sitten, kun immuunisolut on aktivoitu uudelleen, kehon immuunijärjestelmä - tai HIV-lääkkeet - voi kohdistaa ja tappaa uudelleenaktivoidut solut.
Valitettavasti latenssia muuttavat aineet eivät yksin kykene pienentämään virussäiliöiden kokoa.
Toinen latenssin kääntämisstrategia voi sisältää PD-1-estäjiä, kuten Keytruda (pembrolitsumabi), jotka ovat osoittaneet lupauksen virussäiliöiden puhdistamisessa samalla kun potentiaalisesti kääntää immuunivajetta.
PD-1 toimii immuunipisteenä ja ilmentyy ensisijaisesti pysyvästi infektoitujen solujen pinnalla. Mutta tässä vaiheessa on edelleen epäselvää, onko PD-1: llä toiminnallinen rooli HIV-latenssissa ja säiliön pysyvyydessä.
Sana Verywelliltä
Vaikka edistymistä kohti HIV-lääkkeen saavuttamista on liian aikaista sanoa, milloin läpimurto saattaa tapahtua.
Onneksi tutkijat ovat edistyneet merkittävästi HIV: n ehkäisyssä - etenkin altistumista edeltävän profylaksian (tai PrEP) avulla. PrEP: n idea on antaa ihmisille, joilla on suuri riski saada HIV, mutta jotka eivät ole saaneet tartunnan, mahdollisuuden estää tämän tapahtuminen ottamalla pilleri kerran päivässä. Oikein ja johdonmukaisesti käytettynä PrEP vähentää riskiä saada HIV seksistä noin 99% ja huumeiden pistämisestä 74%.
Mutta kunnes parannuskeino on löydetty, HIV-potilaiden paras tulos on antiretroviraalinen hoito, joka voi vähentää HIV: hen liittyvien sairauksien riskiä ja pitää elinajanodotteen - Yhdysvalloissa asuvien - elinajanodotteen yhtä pitkään kuin ei sinulla on HIV.
