Vitrakvi (larotrektinibi) on syöpälääke, joka sai elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) nopeutetun hyväksynnän käytettäväksi pitkälle edenneiden kiinteiden kasvainten kanssa lapsilla tai aikuisilla, joilla on NTRK-fuusioproteiineja. Sillä on havaittu olevan sekä korkea vastausprosentti että pitkäaikaiset hyödyt monille. Toisin kuin monet syöpälääkkeet, jotka on suunniteltu käytettäväksi tietyntyyppisten syöpien kanssa, Vitrakvi voi toimia monissa eri tyypeissä.
SDI Productions / Getty Images
Noin yksi prosentti kiinteistä kasvaimista (mutta jopa 60 prosenttia joistakin lasten kasvaimista) sisältää geneettisen muutoksen, joka tunnetaan neutrofiilisen reseptorikinaasin (NTRK) geenifuusiona. Larotrektinibi on selektiivinen tropomyosiinireseptorikinaasin (TRK) estäjä, joka estää NTRK-fuusioproteiinien toiminnan, joka johtaa hallitsemattomaan TRK-signalointiin ja kasvaimen kasvuun. Hyötyjen lisäksi sivuvaikutukset ovat usein lieviä verrattuna moniin muihin syöpähoitoihin.
Käyttää
Vitrakvi on tarkoitettu aikuisille ja lapsille, joilla on NTRK-geenifuusio ilman tunnettua hankittua resistenssimutaatiota, joilla on joko metastaattinen syöpä tai paikallisesti edennyt syöpä (jolle leikkaus olisi hämmentävää) ja joille ei ole olemassa tyydyttävää vaihtoehtoista hoitoa (tai jos syöpä on edennyt näiden hoitojen jälkeen).
Geenifuusion diagnoosi voidaan tehdä seuraavan sukupolven sekvensoinnissa (katso alla). Juuri tämä erityinen geneettinen "sormenjälki" määrittää, kuka voi reagoida lääkkeeseen, mikä tekee Vitrakvista kohdennetun syövän hoidon.
Syövän tyypit
Vaikka keskimäärin 1 prosentti kiinteistä tuumoreista sisältää NTRK-fuusioproteiineja, fuusiogeenin ilmaantuvuus voi olla jopa 60 prosenttia tai enemmän joissakin harvoissa kasvaintyypeissä, kuten infantiili fibrosarkooma ja sylkirauhasten kasvaimet. Vaikka yksi prosentti saattaa tuntua pieneltä määrältä, fuusiogeenin on löytynyt hyvin monenlaisista kasvaintyypeistä, jotka edustavat suurta määrää ihmisiä.
Hyväksyntään johtaneissa tutkimuksissa syöpätyypit, joita hoidettiin (ja kuinka monta kertaa heitä hoidettiin) larotrektinibillä, sisälsivät useita erilaisia kasvaimia.
Kuinka sitä käytetään?
Vitrakviä annetaan kahdesti päivässä joko kapseleina tai oraaliliuoksena. Aikuisten annos on 100 mg kahdesti päivässä, ja sitä jatketaan, kunnes kasvain etenee tai haittavaikutukset rajoittavat hoitoa.
Tutkimukset
Vitrakvi hyväksyttiin kolmen aikuisilla ja lapsilla tehdyn kliinisen tutkimuksen tuloksena, jotka osoittivat huomattavaa tehoa.
Yksi tutkimus julkaistiinNew England Journal of Medicinetutkittiin 55 aikuista ja 4–76-vuotiaita lapsia. Tässä tutkimuksessa vastausprosentti oli 75 prosenttia (riippumattoman radiologisen tarkastelun perusteella) ja 80 prosenttia vasteen tutkijan mukaan. Ei ole vielä tiedossa, kuinka kauan vaste jatkuu, koska vasteen mediaanikestoa (aikaa, jonka jälkeen 50 prosenttia syöpistä olisi edennyt ja 50 prosenttia hallitsisi edelleen) ei saavutettu 8,3 kuukauden seurannassa.
Vasteen aste vaihteli, 13 prosenttia täydellisistä vasteista, 62 prosenttia osittaiset vasteet ja 9 prosenttia vakaa tauti. Yli puolet ihmisistä pysyi etenemättömänä vuoden kuluttua.
Kun lääke aloitettiin ensimmäisen kerran, mediaaniaika ennen vastauksen ilmenemistä oli 1,8 kuukautta.
Vaikka tällaiset vastaukset eivät ehkä kuulosta suurilta joillekin, on tärkeää huomata, kuinka tämä eroaa perinteisistä hoidoista, kuten kemoterapia. Kemoterapian avulla useimmilla ihmisillä kestää noin 6 kuukautta edetä pitkälle edenneen syövän tapauksissa.
Pediatrinen tutkimus
Toinen tutkimus julkaistiinLancet-onkologiatarkasteli larotrektinibin tehokkuutta imeväisillä, lapsilla ja nuorilla, jotka olivat iältään 1 kuukausi - 21 vuotta, ja löysi 90 prosentin vasteprosentin lapsilla, joilla oli fuusiogeenin kanssa kasvaimia.
Tämä oli merkittävää, koska kaikilla näillä lapsilla oli metastaattisia tai paikallisesti edenneitä kiinteitä kasvaimia tai aivojen / selkäytimen kasvaimia, jotka olivat joko edenneet, uusiutuneet tai eivät olleet reagoineet lainkaan tällä hetkellä käytettävissä oleviin hoitomuotoihin.
Lapsilla, joita hoidettiin, mutta joilla ei ollut fuusiogeeniä, ei ollut objektiivista vastetta.
Vaikka useimmilla tutkituilla ihmisillä oli metastaattisia kasvaimia, kahdella lapsella oli ei-metastaattinen, mutta paikallisesti edennyt infantiili fibrosarkooma, jossa tavanomainen hoito johtaisi raajan menetykseen. Näiden lasten kasvaimet kutistuivat tarpeeksi, jotta he pystyivät tekemään raajoja säästävää leikkausta parantavalla tarkoituksella ja pysyivät vapaina syövästä 6 kuukauden seurannan jälkeen.
Käynnissä on useita kansallisen syöpäinstituutin tukemia kliinisiä tutkimuksia, joissa tutkitaan edelleen lääkettä ja sen vaikutuksia erityyppisiin ja syöpävaiheisiin.
Kuinka geenit mutatoituvat
Kohdennetut hoidot ovat lääkkeitä, jotka kohdistuvat tiettyihin reitteihin tai reseptoreihin, joita syöpä käyttää kasvamaan. Nämä hoidot eroavat kemoterapialääkkeistä (lääkkeet, jotka on suunniteltu poistamaan nopeasti jakautuvat solut), koska ne kohdistuvat nimenomaan syöpään. Tästä syystä kohdennetuilla hoidoilla on usein vähemmän sivuvaikutuksia kuin kemoterapialla.
Geenit
DNA: n muodostavat kromosomit, ja näissä kromosomeissa on tuhansia geenejä. Geenit voidaan ajatella "koodiksi", jota käytetään luomaan kaikkea silmien väristä solujen kasvuun osallistuviin proteiineihin.
Mutaatiot
Mutaatioissa erilaisia "kirjaimia" voidaan lisätä, poistaa tai järjestää uudelleen niin, että tämä koodi kertoo virheellisen viestin proteiinin valmistamiseksi. Fuusiogeeneissä osa yhdestä geenistä on fuusioitunut toisen geenin kanssa. Näihin syöpään liittyviin geneettisiin muutoksiin on kaksi tyyppiä:
- perinnölliset tai sukusolumutaatiot, jotka ovat epänormaaleja geenejä, joilla henkilö on syntynyt. Jotkut näistä voivat altistaa jonkun syövän kehittymiselle. (Esimerkki on BRCA-geenimutaatiot, jotka liittyvät rintasyöpään.)
- hankitut tai somaattiset mutaatiot, jotka ovat muutoksia, jotka tapahtuvat syntymän jälkeen reaktiona ympäristölle karsinogeeneille tai yksinkertaisesti solujen normaalien metabolisten prosessien vuoksi. Kun proteiineja koodaavissa geeneissä tapahtuu geneettisiä muutoksia, jotka säätelevät syöpäsolujen kasvua (kuljettajan mutaatiot), syöpä voi kehittyä.
Syöpägeenit
Kahden geenityypin mutaatiot voivat johtaa syövän kehittymiseen (ja usein molemmissa esiintyy geneettisiä muutoksia).
Kahden tyyppiset geenit, jotka johtavat syöpään
- Kasvaimen vaimenningeenit
- Onkogeenit
Tuumorisuppressoivat geenit koodaavat proteiineja, jotka korjaavat solujen vaurioituneen DNA: n tai eliminoivat solun, jos sitä ei voida korjata. Kun näitä soluja ei korjata, niistä voi tulla syöpäsoluja. Tuumorisuppressorigeenit ovat usein autosomaalisesti resessiivisiä, mikä tarkoittaa, että molemmat kopiot on muunnettava tai vaihdettava syöpäriskin esiintymiseksi. BRCA-geenit ovat esimerkkejä tuumorisuppressorigeeneistä.
Onkogeenit ovat usein autosomaalisesti hallitsevia ja ovat mukana solujen kasvussa ja jakautumisessa. Kun nämä geenit ovat epänormaaleja, ne voidaan visualisoida kontrolloivina proteiineina, jotta ne työntävät auton kaasupoljinta alaspäin (pitävät solut jakautumassa) pysähtymättä.
Toimintatapa
Vaikka monet kohdennetut hoidot kohdentavat syöpäsolujen spesifisiä mutaatioita (jotka myöhemmin koodaavat epänormaaleja proteiineja), Vitrakvi kohdistuu proteiineihin, jotka syntyvät neurotrofisen reseptorityrosiinikinaasin (NTRK) geenifuusiosta.
Tropomyosiinireseptorikinaasit (TRK) ovat ryhmä signalointiproteiineja, jotka osallistuvat solujen kasvuun. Kun nämä proteiinit muodostavat geenit ovat epänormaalisti fuusioituneet toiseen geeniin, geeni voidaan "kytkeä päälle", mikä johtaa signaaleihin, jotka aiheuttavat syövän kasvun.
Larotrektinibi voi estää näitä epänormaaleja signaaleja niin, että syöpä ei enää kasva. Tällä hetkellä larotrektinibi on ainoa tutkittava selektiivinen TRK-estäjä.
Tarkkuuslääketiede
Lääkkeet, kuten Vitrakvi (larotrektinibi), ovat tärkeä osa tarkkuuslääkkeeksi kutsuttuja lääkkeitä. Tarkkuuslääketiede on lähestymistapa, jossa tarkastellaan tarkkoja tietoja henkilön kasvaimesta (kuten edellä käsitellyt geneettiset muutokset) syövän diagnosoimiseksi ja hoitamiseksi. Tämä on päinvastoin "yhden koon kaikille" -lähestymistapa syöpien hoidossa pelkästään solutyypin perusteella.
Syöpää sairastavien ihmisten määrä, jotka saattavat hyötyä tarkkuuslääkkeistä, vaihtelee kasvaintyypin mukaan, mutta on arvioitu, että kaikki tarkkuuslääkehoidot yhdistettynä (mukaan lukien larotrektinibi) voivat tällä hetkellä toimia jopa 40-50 prosentilla ihmisistä.
Tarkkuuslääkehoitovaihtoehdot arvioidaan yleensä kasvaintyypin perusteella, mutta nyt se muuttuu. Keytruda (pembrolitsumabi) oli ensimmäinen täsmälääkehoito, jota käytettiin kaikissa syöpätyypeissä, ja nyt larotrektinibi on toinen.
Molekyyliprofilointi
Jotta tiedetään, voisiko joku syöpä hyötyä tarkkuuslääketieteestä, on tärkeää olla tietoinen paitsi syövän tyypistä tai alatyypistä, myös taustalla olevista molekyyli- ja geneettisistä muutoksista. Esimerkiksi keuhkosyöpien molekyylitestausta (geeniprofilointia) suositellaan nyt suurimmalle osalle ihmisistä, joille on diagnosoitu tauti (kaikille, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä).
Uuden sukupolven sekvensointi
Vaikka spesifisten geenimutaatioiden testit voidaan tehdä spesifisille syöpille, geneettisten muutosten havaitseminen kasvaimissa, kuten NTRK-fuusiogeeni, edellyttää seuraavan sukupolven sekvensointia. Tämä testaus on paljon kattavampi ja etsii mutaatioita, geenien monistamista ja fuusioita (kuten TRK-fuusioita), jotka voivat olla kohdennettavissa nykyisillä lääkkeillä.
NTRK-fuusiogeeni löydettiin 1980-luvulta, mutta vasta seuraavan sukupolven sekvensoinnin saatavuuden jälkeen tutkijat pystyivät testaamaan tämän geenin läsnäoloa eri syöpissä.
Muutoksiin, kuten NTRK-fuusiogeeniin, viitataan "kasvaimen agnostisina", mikä tarkoittaa, että niitä voi esiintyä monissa erilaisissa syöpätyypeissä.
Sivuvaikutukset
Syöpähoidon sivuvaikutukset ovat hyvin tiedossa monille, etenkin kemoterapiaan liittyvät. Onneksi larotrektinibiin liittyvät haittavaikutukset olivat suhteellisen vähäisiä ja lieviä. Haittavaikutukset luokitellaan asteikolla 1-5, joista 5 on pahin. Tutkimuksissa 93 prosentilla potilaista haittavaikutukset luokiteltiin luokkiin 1 tai 2, 5 prosentilla oli luokan 3 oireita, eikä luokan 4 tai 5 vaikutuksia havaittu.
Vielä tärkeämpää on, että yhden henkilön ei tarvinnut lopettaa lääkkeiden käyttöä sivuvaikutusten vuoksi, ja vain 13 prosenttia vaati annoksen pienentämistä tästä syystä. Vaikka annosta pienennettiin näille ihmisille, lääke ei ollut yhtä tehokas.
Yleisimpiä haittavaikutuksia olivat:
- Anemia (17-22 prosenttia)
- Lisääntyneet maksan toimintakokeet (22--44 prosenttia)
- Painonnousu (4 prosenttia)
- Pienennetty valkosolujen määrä (21 prosenttia)
Joillakin potilailla äärimmäisen pahoinvoinnin ja ejektiofraktion vähenemisen havaittiin olevan muita haittavaikutuksia, joita koettiin 28 päivän ajan tutkimuksen jälkeen.
Hankittu vastus
Resistenssi on syy siihen, miksi useimmat syövät etenevät hoidettaessa esimerkiksi kohdennettua hoitoa, ja 11 prosentilla tutkituista ihmisistä kehittyi resistenssi, joka johti taudin etenemiseen.
Uskotaan, että resistenssi johtuu useimmiten hankituista mutaatioista, jotka muuttavat NTRK: ta, ja toivottavasti (kuten olemme nähneet useiden muiden kohdennettujen hoitomuotojen kanssa), tämän luokan toisen ja kolmannen sukupolven lääkkeet kehitetään niille, jotka kohtaavat resistenssin.
Kustannus
Larotrektinibin, kuten äskettäin hyväksyttyjen syöpälääkkeiden, kustannukset ovat huomattavat. Tätä lääkettä on vaikea hinnoittaa, varsinkin kun muita nykyaikaisia lääkkeitä ei ole saatavilla.
On tärkeää tarkistaa terveydenhuollon tarjoajalta, mitkä hoidot kuuluvat vakuutuksesi piiriin.
Sana Verywelliltä
Vitrakvi (larotrektinibi) on ainutlaatuinen siinä mielessä, että se voi toimia monenlaisten syöpätyyppien hoitamiseksi monipuolisen väestöryhmän tarpeisiin. Vaikuttaa siltä, että se tarjoaa ennennäkemättömän tehokkuuden joillekin harvoille kasvaintyypeille, kuten pikkulasten fibrosarkoomalle.
Tarkkuuslääketiede antaa lääkäreille mahdollisuuden hoitaa syöpiä kasvainten molekyylierojen perusteella, ei pelkästään mikroskoopilla nähtyjen solujen perusteella. Lopuksi, niille, jotka ovat turhautuneita siitä, kuinka kauan uusien syöpälääkkeiden tutkimus ja kehittäminen vie, larotrektinibi on prototyyppi lääkkeestä, joka on nopeasti saavuttanut ne, jotka voivat hyötyä läpimurtomerkinnästä ja nopeutetusta hyväksynnästä.
Mikä on tarkkuuslääketiede?
.jpg)
