PIK3CA-mutaatiot metastaattisessa rintasyövässä

PIK3CA-geenimutaatiot ovat joissakin rintasyövissä (samoin kuin muissa syövissä) havaittuja geneettisiä muutoksia, jotka näyttävät edistävän kasvainten kasvua. Tämän geenin tuottama proteiini PIK3 (fosfoinositidi-3-kinaasi) on osa signalointireittiä, jota on tutkittu laajasti siinä toivossa, että metastaattisen rintasyövän kasvu voidaan pysäyttää. PIK3CA-geenimutaatiot ovat yleisiä rintasyövässä, joita esiintyy noin 30-40% kasvaimista, ja yleisimmin niitä esiintyy estrogeenireseptoripositiivisessa rintasyövässä.

Mutaatio näyttää olevan tärkeä syövän kehittymisessä, etenemisessä ja vastustuskyvyssä joillekin hoidoille, mukaan lukien HER2-kohdennetut hoidot ja kemoterapia ihmisille, joilla on HER2-positiivinen rintasyöpä. Vaikka mutaation uskottiin liittyneen aiemmin huonompaan ennusteeseen, se voi viitata parempaan ennusteeseen hormonireseptoripositiivisissa rintasyövissä ainakin diagnoosin jälkeisten kymmenen vuoden aikana.

Vuonna 2019 lääkitys Piqray (alpelisibi) hyväksyttiin postmenopausaalisilla naisilla ja miehillä, joilla oli hormonireseptoripositiivinen metastaattinen rintasyöpä, joka testasi positiivisesti PIK3CA-mutaation. Tässä asetuksessa käytettynä Piqrayn ja Faslodexin (fulvestrantti) yhdistelmä melkein kaksinkertaisti progressiovapaan eloonjäämisen ihmisillä, jotka olivat edenneet hormonihoidossa.

PIK3-mutaatiot

Syöpäsolujen geneettisten muutosten (genomisten muutosten) ymmärtäminen ei vain auta tutkijoita ymmärtämään paremmin, miten syövät voivat kasvaa ja levitä, vaan se voi myös tarjota tavoitteita lääkkeille, jotka voivat hallita kasvainten kasvua.

Syöpäsolut syntyvät, kun mutaatioiden sarja tai muut geneettiset muutokset normaalissa solussa johtavat kontrolloimattomasti kasvavaan soluun. Kaikki mutaatiot eivät ole tärkeitä syövässä.

PIK3-mutaatioita pidetään "kuljettajamutaatioina" siinä mielessä, että geneettisen muutoksen tuottamat proteiinitajaasolun kasvu.

Geneettiset muutokset syöpäsoluissa voivat myös auttaa solua välttämään kuoleman (apoptoosin), muuttamaan sen aineenvaihduntaa ja parantamaan kykyä vapautua ja matkustaa muihin kehon osiin (etäpesäkkeisiin).

Niille, jotka ovat perehtyneet joihinkin syöpäkasvuun liittyviin signalointireiteihin, PIK3CA on P13K / AKT / mTOR-reitillä, reitillä, joka on mukana monissa erilaisissa solukasvuprosesseissa.

PIK3CA-mutaatioihin liittyvät olosuhteet ja syövät

Kun geenitestaus on nyt saatavana etsimään ataipumussyöpään, puhumalla geenimutaatioista, jotka ajavatkasvusyöpä voi olla hyvin hämmentävää. Tämä on helpompi ymmärtää jakamalla nämä mutaatiot kahteen luokkaan:

• Sukusolujen (perinnölliset) mutaatiot: Sukusolujen mutaatiot ovat geneettisiä muutoksia, joita esiintyy hedelmöittymishetkestä lähtien (perinnöllinen) ja joita esiintyy jokaisessa kehon solussa. Nämä mutaatiot voivat lisätä syöpäriskiä, ​​mutta niitä ei yleensä kohdenneta syövän hoidossa. BRCA-mutaatiot ovat esimerkki ituradan mutaatioista. Suurin osa ituradan mutaatioista (kuten BRCA-geenien) esiintyy tuumorisuppressorigeeneissä, geeneissä, jotka koodaavat proteiineja, jotka toimivat korjaamaan vaurioitunutta DNA: ta (esimerkiksi ympäristömyrkkyistä) tai eliminoivat solut, joita ei voida korjata niin, että ne voivat t kehittyä syöpäsoluiksi.
• Somaattiset (hankitut) mutaatiot: Mutaatioita, kuten PIK3CA-mutaatioita, pidetään somaattisina mutaatioina ja ne hankitaan solun tullessa syöpäsoluksi. Niitä esiintyy vain kudoksessa tai elimessä, johon syöpä vaikuttaa, eivätkä muut kehon solut. Niitä ei pidetä perinnöllisinä, eikä niitä voida siirtää äidiltä tai isältä lapselle. Kun näihin mutaatioihin kohdistuvia lääkkeitä (kohdennettuja hoitomuotoja) on saatavilla, mutaatioihin viitataan "kohdennettavissa" (hoidettavissa olevina) mutaatioina tai geneettisinä muutoksina.

Sen lisäksi, että PIK3CA-mutaatiot ovat vaikuttaneet moniin rintasyöpiin, on havaittu kymmenkunta muuta syöpää, erityisesti kohdun syöpä, virtsarakon syöpä, paksusuolen syöpä sekä pään ja kaulan syövät.

Kun somaattisia PIK3CA-mutaatioita esiintyy varhaisessa kehityksessä (alkion kehitys), ne voivat johtaa useisiin harvinaisiin häiriöihin, joille on tunnusomaista kudosten liikakasvu. Mutaation ajoitus vaikuttaa liikakasvuhäiriön tyyppiin; häiriöt, jotka voivat olla lieviä tai vakavia ja voivat vaihdella suurentuneesta sormesta suurentuneeseen jalkaan suurten verisuonten massiiviseen laajentumiseen.

Yllättäen syövän ilmaantuvuus ihmisillä, joilla on näitä kasvun häiriöitä, ei lisäänny. PIK3CA-mutaatiot on havaittu myös joissakin hyvänlaatuisissa ihosairauksissa, kuten seborrooaisissa keratooseissa.

Historia

PIK3CA-geenin koodaama entsyymi, fosfoinositidi-3-kinaasi (P13K), löydettiin ensimmäisen kerran signaalimuuntimena solukasvussa vuonna 1988 ja löydettiin ensin kiinteistä syövistä vuonna 2004. Siitä lähtien P13K / AKT-signaloinnin hyperaktivaatio on ollut todettiin olevan yleinen "kuljettaja" geneettinen muutos monissa syöpissä.

Vaikka on tutkittu useita erilaisia ​​lääkkeitä, jotka kohdentavat P13K: n metastaattisen rintasyövän hoitoon, vasta äskettäin todettiin, että tämän entsyymin tiettyyn alayksikköön (alfa-alayksikköön) kohdistettu lääke oli tehokas joillekin metastaattista rintasyöpä, mutta kohtuullisella myrkyllisyydellä.

Lääkitys Piqray (alpelisibi) hyväksyttiin toukokuussa 2019 postmenopausaalisilla naisilla ja miehillä, joilla on metastaattinen rintasyöpä ja joka on edennyt hormonitoiminnassa.

PIK3CA-mutaatioiden rooli rintasyövässä

Keskusteltaessa PIK3CA-mutaatioista rintasyövässä on tärkeää huomata, että tämä mutaatio voi esiintyä samanaikaisesti muiden geneettisten muutosten (kuten HER2) kanssa.

Muutamia tapoja, joilla PIK3CA-mutaatioiden uskotaan vaikuttavan rintasyöpään, ovat:

• Rintasyövän kehittyminen: PIK3CA-mutaatioilla näyttää olevan tärkeä rooli onkogeneesissä tai syöpäprosessissa. Tätä tukee se tosiasia, että PIK3CA-mutaatioiden esiintyminen esiintyy korkealla vaiheen 0 rintasyövässä tai DCIS: ssä (ductal carcinoma in situ).
• Solukuoleman välttäminen: PIK3CA-mutaatioiden uskotaan liittyvän rintasyöpäsolun kykyyn välttää ohjelmoitua solukuolemaa (apoptoosi).
• Kyky levitä: PIK3CA-mutaatiot (tuotetut proteiinit) voivat parantaa syöpäsolujen kykyä murtua ja siirtyä muille alueille (etäpesäkkeet).
• Hoitoresistenssi: PIK3CA-mutaatiot voivat liittyä resistenssiin rintasyövän hormonaalisiin hoitoihin (endokriiniresistenssi), vastustuskykyyn kohdennettuihin hoitoihin (erityisesti HER2-kohdennetut hoidot) ja resistenssiin joillekin kemoterapialääkkeille.

Levinneisyys ja kuormittajat

PIK3CA-mutaatioiden esiintyvyys rintasyövässä on arvioitu muutamassa tutkimuksessa. Vuonna 2018 tehdyssä tutkimuksessa mutaatio havaittiin 34,1%: sta 41,1%: iin kudoskopioista ja 27,5-43,3%: sta nestemäisistä biopsioista. Mahdollisuus, että yksittäisellä rintasyöpällä on PIK3CA-mutaatio, vaihtelee kuitenkin reseptorin tilan mukaan. syöpä.

Noin 80% mutaatioista esiintyy geenin kolmessa "hotspotissa": H1047R, E545K ja E542K.

Varhaisvaiheen rintasyövän ominaisuudet

PIK3CA-mutaatioihin liittyy joitain ominaisuuksia varhaisvaiheen rintasyövässä, julkaistu 2018-katsausJournal of Clinical Oncology.

• Reseptorin tila: PIK3CA-mutaatiot nähdään useammin kasvaimissa, jotka ovat estrogeenireseptoripositiivisia (ER +) ja harvemmin tuumoreissa, jotka olivat HER2-positiivisia (HER +). Tässä tutkimuksessa PIK3CA-mutaatiot havaittiin 37%: lla ER + / HER2-, 22%: lla HER2 + -tuumoreista ja 18%: lla ER- / HER2- kasvaimista.
• Ikä diagnoosin aikana: PIK3CA-mutaatiota omaavien kasvainten ihmisten ikä on hieman vanhempi (61 vuotta vs. 58,4 vuotta).
• Kasvaimen luokka: PIK3CA-mutaatiota sisältävät rintasyöpät ovat yleensä vähemmän aggressiivisia (niillä on alhaisempi kasvainaste) kuin niillä, joilla ei ole mutaatiota.
• Kasvaimen koko: Kasvaimia, joilla on PIK3CA-mutaatioita, diagnosoidaan yleensä pienemmässä koossa kuin niitä, joilla ei ole mutaatiota.
• Ennuste: Vaikka PIK3CA-mutaatioita sairastavilla rintasyöpätapauksissa havaittiin paremmat taudittomat eloonjäämisasteet seurannan alkuvuosina, varsinkin viiden ensimmäisen vuoden aikana diagnoosin jälkeen, tämä ei ollut totta yleisen eloonjäämisasteen suhteen. Toisin sanoen PIK3CA-mutaatiot näyttävät liittyvän parempaan ennusteeseen varhaisessa vaiheessa diagnoosin jälkeen (varsinkin kinaasialueella H1047R), mutta niillä ei näytä olevan ainakaan nykyisten saatavilla olevien tietojen mukaan merkittävää vaikutusta pitkän aikavälin ennusteeseen rintasyövän kanssa. Tämä voi liittyä uusiutumisen ajoitukseen ja voi muuttua nyt, kun lääkkeitä on saatavana metastaattista rintasyöpää sairastavien ihmisten hoitoon PIK3CA-mutaatiolle.
• Toistumisen ajoitus (varhainen verrattuna myöhään): PIK3CA-mutaatiot ovat yleisempiä ihmisillä, joilla on estrogeenireseptoripositiivinen rintasyöpä, ja nyt tiedetään, että myöhäinen rintasyövän uusiutuminen (joskus jopa muutaman vuosikymmenen ajan) on yleisempi tässä tilanteessa. Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että hormonipositiiviset rintasyövät uusiutuvat (palaavat takaisin) todennäköisemmin viisi tai kymmenen vuotta diagnoosin jälkeen kuin viiden ensimmäisen vuoden aikana. Ihmisillä, joilla on PIK3CA-mutaatioita sisältävät rintakasvaimet, uusiutumaton eloonjääminen on parempi kuin niillä, joilla ei ole mutaatiota diagnoosista viiden vuoden diagnoosin jälkeiseen aikaan, ja hieman parempi viiden vuoden ja kymmenen vuoden välillä diagnoosin jälkeen, mutta ennuste kymmenen vuoden kuluttua ei muutu.

PIK3CA-mutaatioiden vaikutus rintasyöpähoitoihin

PIK3CA-mutaatiot on yhdistetty sekä parempaan että heikompaan vasteeseen rintasyöpähoitoihin riippuen reseptorin tilasta ja käytetystä hoidon tyypistä.

HER2-positiiviset rintasyövät

Vuonna 2014 tehdyssä tutkimuksessa todettiin, että HER2-positiiviset rintasyövät, joilla oli PIK3CA-mutaatio (21,4% tutkimuksen syövistä), eivät todennäköisesti saavuttaneet täydellistä patologista vastetta hoidettaessa neoadjuvanttisen kemoterapian (ennen leikkausta annettu kemoterapia) ja HER2-kohdehoitojen yhdistelmällä. Kemoterapia oli taksaanin, kuten taksolin (paklitakseli) ja antrasykliinin, kuten adriamysiinin (doksorubisiini), yhdistelmä.

Tämä oli totta jopa ihmisillä, joita hoidettiin kahdella HER2-kohdennetulla lääkkeellä, sekä Herceptinillä (trastutsumabi) että Tykerbillä (lapatinibi). Sanoin, että taudista vapaa ja kokonaiselossaolo olivat samanlaisia ​​sekä mutaation kanssa että ilman mutaatiota.

Useat myöhemmät tutkimukset ovat löytäneet samanlaisia ​​tuloksia, erityisesti ihmisillä, joilla oli sekä HER2-positiivisia että estrogeenireseptoripositiivisia kasvaimia.

Metastaattinen estrogeenireseptoripositiivinen rintasyöpä

Vuonna 2019 tehdyssä tutkimuksessa todettiin, että metastaattista ER + -rintasyöpää sairastavat henkilöt, joilla oli kasvaimia, joilla oli PIK3CA-mutaatio H1047R-domeenissa, olivat herkempiä (reagoivat paremmin) lääkkeeseen Afinitor (everolimuusi). Afinitor on lääke, joka on luokiteltu mTOR-estäjäksi. .

Erityisesti mutaatioon kohdistuva hoito on nyt saatavilla.

Testaus

PIK3CA-mutaation testaus voidaan tehdä joko kudosnäytteestä (biopsiasta) tai verinäytteestä (nestebiopsia). Nestemäinen biopsia on vähemmän invasiivista, mutta jos testi on negatiivinen, kudosbiopsiaa suositellaan sitten mutaation etsimiseksi.

Yhdessä Piqrayn hyväksynnän kanssa metastaattista rintasyöpää (MBC) sairastaville ihmisille, joilla on PIK3CA-mutaatiot, hyväksyttiin kumppanidiagnostiikkatesti Therascreen. Sen lisäksi, että määritetään, kuka voi reagoida Piqray-hoitoon, testaus voi auttaa ennustamaan ennustetta varhaisessa vaiheessa olevasta rintasyövästä ja ennustaa vastauksen muihin hoitoihin.

Piqray (Alpelisib) MBC: lle PIK3CA-mutaatioilla

Viime aikoihin asti lääkkeitä oli arvioitu metastaattisen rintasyövän hoidossa, joka kohdisti P13K: n. Valitettavasti näiden hoitojen toksisuus (joka kohdisti entsyymin kaikki alayksiköt) rajoitti hyötyä.

Lääke Piqray (alpelisibi) oli ensimmäinen rintasyöpään hyväksytty P13K-estäjä vuonna 2019. Toisin kuin aikaisemmat lääkkeet, Piqray kohdistuu vain α-alayksikköön (P13Kα-alayksikkökohtainen estäjä), joka on ainoa yleensä aktivoituva alayksikkö.

New England Journal of Medicine -lehdessä julkaistussa vuoden 2019 kliinisen vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa (SOLAR-1) Piqrayn ja Faslodexin (fulvestrantti) yhdistelmä melkein kaksinkertaisti metastaattista rintasyöpää sairastavien PIK3CA-mutaatioille positiivisen eloonjäämisasteen 5,7: stä. kuukaudesta 11,0 kuukauteen.

Piqray on nyt hyväksytty postmenopausaalisilla naisilla ja miehillä, joilla on estrogeenireseptoripositiivinen metastaattinen rintasyöpä ja jotka ovat edenneet hormonitoiminnassa, kuten tamoksifeenissa tai aromataasin estäjässä. Yleisimpiä haittavaikutuksia ovat korkea verensokeri (hyperglykemia), ihottuma ja ripuli.

Sana Verywelliltä

Kasvua ajavien rintasyöpässä olevien mutaatioiden määrittäminen voi auttaa ennustamaan näiden syöpien käyttäytymistä, potentiaalista vastetta hoitoihin ja sitä, täyttävätkö ihmiset lääkkeelle, jonka on havaittu parantavan etenemättömää eloonjäämistä metastaattisessa rintasyövässä. Vaikka varhaisvaiheen rintasyövän hoidossa on tapahtunut monia edistysaskeleita, metastaattinen rintasyöpä on edelleen haastava hoitaa, eloonjäämisnopeuden mediaani on vain kolme vuotta. Tällaisen edistyneen vaiheen syöpien hoidon edistyminen on rohkaisevaa ja tarpeen eloonjäämisasteen parantamiseksi.