Kolesterolihypoteesin tutkimus

Useimmat kardiologit ja lipidiasiantuntijat ovat jo pitkään sitoutuneet "kolesterolihypoteesiin". Kolesterolihypoteesi on yksinkertaisesti todettu, että kohonnut LDL-kolesterolitaso veressä on suora syy ateroskleroosiin. Siksi toimet LDL-kolesterolitasojen alentamiseksi ovat tärkeä askel ateroskleroottisten sydän- ja verisuonitautien kehittymisen riskin pienentämisessä.

Vuosikymmenien ajan asiantuntijat ovat kehottaneet meitä muuttamaan ruokavaliota tavalla, joka on suunniteltu vähentämään kolesterolitasoa, ja lääkeyhtiöt ovat käyttäneet useita miljardeja dollareita lääkkeiden kehittämiseen kolesterolin alentamiseksi. Kolesterolihypoteesi on juurtunut paitsi lääkäreiden ja lääketieteellisen teollisuuden kompleksiin, myös koko väestöön.

Joten voi olla yllätys kuulla, että monet lipidiasiantuntijat ja kardiologit kyseenalaistavat, onko kolesterolihypoteesi totta. Vaikka ammattilaisten välinen keskustelu kolesterolihypoteesista on käynyt suurelta osin kulissien takana eikä julkisella sektorilla, se ei vähennä väitteen voimaa ja intohimoa. Joten joidenkin merkittävien asiantuntijoiden julkisista lausunnoista huolimatta kolesterolihypoteesi ei selvästikään ole "vakiintunutta tiedettä".

Kolesterolihypoteesi

Kolesterolihypoteesi perustuu kahteen tärkeään havaintoon. Ensinnäkin patologit osoittivat kauan sitten, että kolesterolikerrostumat ovat tärkeä osa ateroskleroottisia plakkeja. Toiseksi epidemiologiset tutkimukset - etenkin Framinghamin sydäntutkimus - osoittivat, että ihmisillä, joilla on korkea veren kolesterolitaso, on huomattavasti suurempi riski myöhempiin sydän- ja verisuonitauteihin.

Sitten, 1990-luvulla, satunnaistetut kliiniset tutkimukset osoittivat, että valitut ihmisryhmät, joilla oli kohonnut kolesterolitaso, saavuttivat paremmat kliiniset tulokset, kun heidän LDL-kolesterolitasojaan alennettiin statiinilääkkeillä. Monille asiantuntijoille nämä tutkimukset todistivat kolesterolihypoteesin lopullisesti.

Uusia kysymyksiä kolesterolihypoteesista

Kolesterolihypoteesi on kuitenkin asetettujen vuosien aikana kyseenalaistettu vakavasti. Vaikka useat satunnaistetut kliiniset tutkimukset statiinilääkkeillä tukevat edelleen voimakkaasti kolesterolihypoteesia, lukuisat muut kolesterolia alentavat tutkimukset, joissa käytetään muita lääkkeitä kuin statiineja kolesterolitason alentamiseksi, eivät ole osoittaneet kliinistä hyötyä.

Ongelmana on, että jos kolesterolihypoteesi olisi totta, ei pitäisi olla väliä mitä lääkettä käytetään kolesterolin alentamiseen; minkä tahansa kolesterolin alentamismenetelmän tulisi parantaa kliinisiä tuloksia.

Mutta sitä ei ole nähty. Tutkimuksissa, joissa LDL-kolesterolitasoja alennettiin huomattavasti ja merkittävästi niasiinilla, etsetimibillä, sappihappoa sitovilla aineilla, fibraateilla, CETP-estäjillä, hormonikorvaushoidolla postmenopausaalisilla naisilla ja vähärasvaisilla ruokavalioilla, on tehtyei pystynyt osoittamaan parempia kardiovaskulaarisia tuloksia. Joissakin näistä kokeista todettiin huomattavasti huonompi sydän- ja verisuonitulos hoidon aikana huolimatta kohonneista kolesterolitasoista.

Tähän mennessä tehtyjen kolesterolia alentavien tutkimusten yleiskatsauksena on oikeudenmukaista sanoa, että kolesterolipitoisuuden alentaminen statiinien kanssa näyttää parantavan sydän- ja verisuonitautien tuloksia, mutta niiden vähentäminen muilla toimenpiteillä ei. Tämä tulos viittaa vahvasti siihen, että statiinihoidon yhteydessä havaitut kolesterolin alentamisen edut ovat spesifisiä itse statiineille, eikä niitä voida täysin selittää yksinkertaisesti alentamalla LDL-kolesterolia. Tästä syystä kolesterolihypoteesi, ainakin sen klassisessa muodossa, on nyt vakavissa epäilyissä.

Kolesterolihypoteesin kasvavat epäilyt tulivat hyvin julkisiksi vuonna 2013 julkaisemalla uudet ohjeet kolesterolin hoidosta. Suuressa tauossa aikaisempien kolesterolien ohjeiden kanssa vuoden 2013 versio hylkäsi suosituksen vähentää LDL-kolesterolia tiettyihin tavoitetasoihin. Sen sijaan ohjeissa keskityttiin yksinkertaisesti päättämään, mitä ihmisiä tulisi hoitaa statiineilla. Itse asiassa useimmille potilaille näissä ohjeissa ei yleensä suositella muiden kuin statiinilääkkeiden käyttöä kolesterolin alentamiseen. Ainakin hiljaisesti nämä ohjeet hylkäsivät klassisen kolesterolihypoteesin, ja siten ne aiheuttivat valtavia kiistoja kardiologiayhteisössä.

Tapaus kolesterolihypoteesin täydellisestä hylkäämisestä

Kolesterolihypoteesin kuolleeksi julistaminen menee näin: Jos korkea LDL-kolesteroli oli todella suora syy ateroskleroosiin, LDL-kolesterolitason alentaminen millä tahansa menetelmällä parantaisi sydän- ja verisuonituloksia.Mutta sen jälkeen, kun on saatu useita kolesterolia alentavia kliinisiä tutkimuksia, joissa käytetään monia erilaisia ​​kolesterolia alentavia aineita, tämä odotettu tulos ei ole se, mitä on nähty. Kolesterolihypoteesin on siis oltava väärä.

Statiinit edustavat erityistapausta kolesterolia alentavassa hoidossa. Statiineilla on monia vaikutuksia sydän- ja verisuonijärjestelmään kolesterolitason alentamisen lisäksi, ja nämä muut vaikutukset (jotka yhdessä merkitsevät ateroskleroottisten plakkien stabilointia) voisivat selittää paljon, ellei eniten, niiden todellisesta kliinisestä hyödystä. Lääkkeet, jotka alentavat kolesterolia ilman näitä muita, plakkia stabiloivia ominaisuuksia, eivät näytä aiheuttavan tällaista hyötyä. Siksi on järkevää olettaa, että statiinit eivät todellakaan paranna sydän- ja verisuoniriskiä vähentämällä kolesterolitasoja, vaan saattavat tehdä niin pikemminkin näiden muiden, ei-kolesterolivaikutusten avulla.

Monet lääkärit ja kohtuullinen määrä kolesteroliasiantuntijoita näyttävät olevan valmiita hyväksymään tämä ajattelutapa ja luopumaan kolesterolihypoteesista kokonaan.

Tapaus pelkästään kolesterolihypoteesin tarkistamisesta

Muut asiantuntijat - todennäköisesti enemmistö - ovat edelleen täysin eri mieltä ajatuksesta, että kolesterolitasot eivät ole niin tärkeitä. Heillä on tämä näkemys yksinkertaisen tosiasian takia, että riippumatta siitä, kuinka leikkaat sen, kolesterolilla on merkitystä ateroskleroottisten sydän- ja verisuonitautien suhteen.

Ateroskleroottiset plakit ovat yksinkertaisesti täynnä kolesterolia. Meillä on myös vahvaa näyttöä siitä, että plakkeihin päätynyt kolesteroli toimitetaan sinne LDL-hiukkasten avulla. Lisäksi on ainakin joitain todisteita siitä, että kun alennat veren LDL-kolesterolin hyvin alhaiselle tasolle, voit jopa alkaa kääntää ateroskleroottisen prosessin - ja saada plakit kutistumaan. Tämän todisteiden perusteella näyttää olevan ennenaikaista väittää, että kolesterolitasoilla ei ole merkitystä.

Vaikka alkuperäinen kolesterolihypoteesi on melko selvästi tarkistettava, se on hypoteesien luonne. Hypoteesi ei ole muuta kuin toimiva malli. Kun opit lisää, vaihdat mallia. Tällä päättelyllä on aika kolesterolihypoteesi tarkistaa, ei hylätä.

Päivitetty mihin?

Näyttää siltä, ​​että kolesteroli on tärkeää ateroskleroottisten plakkien muodostumisessa. Vaikuttaa myös selvältä, että vaikka lisääntynyt LDL-kolesteroli veressä korreloi voimakkaasti ateroskleroosin riskin kanssa, tarinassa on muutakin kuin vain veritasot.

Miksi jotkut ihmiset, joilla on korkea LDL-kolesterolitaso, eivät koskaan kehitä merkittävää ateroskleroosia? Miksi joillakin ihmisillä, joilla on “normaali” LDL-kolesterolitaso, on laajalle levinneitä kolesterolilla täytettyjä ateroskleroottisia plakkeja? Miksi LDL-kolesterolipitoisuuksien alentaminen yhdellä lääkkeellä parantaa tuloksia, kun taas LDL-tasojen alentaminen toisella lääkkeellä ei?

Nyt on varsin ilmeistä, että vain kolesterolitasot eivät ole tärkeitä, vaan myös kolesterolia kuljettavien lipoproteiinihiukkasten tyyppi ja käyttäytyminen. Erityisesti se, miten ja milloin erilaiset lipoproteiinihiukkaset ovat vuorovaikutuksessa verisuonten endoteelin kanssa edistääkseen (tai hidastamaan) plakin muodostumista. Esimerkiksi tiedämme nyt, että LDL-kolesterolihiukkasilla on erilaisia ​​"makuja". Jotkut ovat pieniä, tiheitä hiukkasia ja toiset suuria, "pörröisiä" hiukkasia, joista ensimmäiset tuottavat paljon todennäköisemmin ateroskleroosia kuin jälkimmäiset. Lisäksi hapettuvat LDL-hiukkaset ovat suhteellisen myrkyllisiä sydän- ja verisuoniterveydelle ja pahentavat paljon todennäköisemmin ateroskleroosia. LDL-hiukkastemme meikkiin ja "käyttäytymiseen" vaikuttavat vaikuttavan aktiivisuustasomme, syömämme ruokavalion tyyppi, hormonitasot, määrätyt lääkkeet ja todennäköisesti muut tekijät, joita ei ole vielä määritelty.

Tutkijat oppivat nopeasti paljon enemmän erilaisista lipoproteiinihiukkasista ja siitä, mikä saa ne käyttäytymään eri tavoin ja erilaisissa olosuhteissa.

Jossain vaiheessa meillä on todennäköisesti uusi, tarkistettu kolesterolihypoteesi, joka ottaa huomioon uuden oppimisen LDL: n, HDL: n ja muiden lipoproteiinien käyttäytymisestä - käyttäytymisestä, joka määrittää, milloin ja kuinka paljon kolesteroli, jota he kantavat, sisällytetään plakkeihin . Ja tällainen tarkistettu hypoteesi (hyödylliseksi) ehdottaa uusia tapoja muuttaa näiden lipoproteiinien käyttäytymistä sydän- ja verisuonitautien vähentämiseksi.

Entä PCSK9-estäjät?

Jotkut asiantuntijat ovat väittäneet, että PCSK9-estäjien kanssa nyt raportoidut kliiniset tulokset ovat pelastaneet kolesterolihypoteesin ja etenkin, että näiden tulosten valossa kolesterolihypoteesin tarkistamista ei tarvita.

Nämä tutkimukset osoittivat todellakin, että kun PCSK9-estäjä lisätään maksimaaliseen statiinihoitoon, saavutettiin tyypillisesti erittäin alhaiset LDL-kolesterolitasot, ja näiden matalien kolesterolitasojen kanssa havaittiin merkittävä parannus kliinisissä tuloksissa.

Tämä tulos ei kuitenkaan tarkoita sitä, että klassinen kolesterolihypoteesi olisi näin vahvistettu. Näissä kokeissa tutkitut henkilöt saivat loppujen lopuksi edelleen suuriannoksista statiinihoitoa, ja siksi he saivat kaikki "ylimääräiset" plakkia stabiloivat edut, joita statiinilääkkeet tarjoavat. Joten heidän kliininen vaste ei johtunut "puhtaasta" kolesterolin alenemisesta. Lisäksi PCSK9-lääkkeillä + statiineilla saavutetut myönteiset tulokset eivät poista sitä tosiasiaa, että kolesterolin alentaminen muilla lääkkeillä ja muilla menetelmillä ei ole yleensä osoittanut hyötyä.

Huolimatta PCSK9-estäjien kanssa nyt havaituista tuloksista, kolesterolihypoteesi ei selitä riittävästi sitä, mitä on havaittu kliinisissä tutkimuksissa.

Bottom Line

Vaikuttaa selvältä, että klassinen kolesterolihypoteesi - mitä matalampi kolesterolitasosi, sitä pienempi riski - on liian yksinkertainen selittämään joko kolesterolia alentavien kokeiden tuloksia tai optimaalisia menetelmiä kolesterolipitoisuuden vähentämiseksi sydän- ja verisuoniriski.

Sillä välin asiantuntijat jätetään epämukavaan paikkaan, jossa hypoteesi, jonka he ovat lyöneet meihin vuosikymmenien ajan, on selvästi vanhentunut - mutta he eivät ole vielä valmiita korvaamaan.

Tässä mielessä on tärkeää muistaa, että elämäntapamuutoksilla ja sepelvaltimotaudin hoitoon määrätyillä lääkkeillä, mukaan lukien lipidejä alentavat lääkkeet, on osoittautunut hyötyä. Älä koskaan lopeta hoitojaksoa keskustelematta ensin lääkärisi kanssa.